Desde que se secuenció el primer genoma humano en 2001, la caracterización genómica integral de los tumores se ha convertido en uno de los objetivos principales de los investigadores en cáncer. Hace unos días, el Consorcio Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes daba un paso decisivo con el atlas del genoma del cáncer completo. Este metaanálisis ha sido publicado en Nature, convirtiéndose en el estudio más ambicioso del genoma hasta ahora.
La principal diferencia con otras investigaciones, aseguran los expertos, es que mientras que otros estudios se han centrado en las regiones codificadoras de las proteínas del genoma tumoral, es decir, el exoma, este análisis puede contribuir a ayudar a descubrir mutaciones tumorales en el 95 por ciento de los pacientes.
¿Qué sabemos con Pan-Cancer?
Como explica el director del Oncohealth Institute de la Fundación Jiménez Díaz, Jesús García- Foncillas, uno de los descubrimientos de este atlas es que se tienen que dar al menos cinco mutaciones causales para aparecer el tumor. Para García-Foncillas hay dos mensajes. Por un lado que, un conjunto pequeño de mutaciones no serían suficientes para el desarrollo del tumo. “Hay una media de hasta cinco alteraciones genéticas que serían necesarias que se agrupasen en una determinada célula para dar lugar al desarrollo del tumor”. Esto significa que, de alguna forma, cuando se produce un cáncer “no es un evento aislado, y no es tan fácil su puesta en marcha”. García-Foncillas matiza que cuando se alcanza un tumor es que ha habido toda una serie de alteraciones que se han ido acumulando hasta llegar al cáncer. ¿Qué implica esto? “Que el conocimiento y la detección de estas alteraciones podría jugar un papel fundamental en cómo podemos plantear de una manera distinta la prevención”, asegura. Un estudio precoz, por tanto, cuando se dan algunas pocas de esas alteraciones podrá permitir la anticipación al cáncer.
¿Por qué unos tumores o unas células son capaces de llegar antes que otras?
¿Por qué unos tumores o unas células son capaces de llegar antes que otras? Una pregunta para la que todavía no hay respuesta, explica el oncólogo. “Es cierto que ese número mínimo de alteraciones, que es más alto de lo que podríamos pensar, da señales de que hay un camino que podemos intentar aprovechar, antes de la explosión del diagnóstico del cáncer”. Ese es, en su opinión, el camino puede permitir trabajar en la prevención o de la detección precoz. En esta línea, la vicepresidenta de Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Enriqueta Felip, asegura que el futuro se plantea con nuevos abordajes dirigidos a estas alteraciones. Nuevos target que en definitiva podrán acotar cada tipo de tumor.
Un nuevo giro
Para García-Foncillas, estos datos suponen una “promesa ilusionante” para la investigación oncológica y sobre todo, para poder incidir en la prevención y, en definitiva, un abordaje distinto, diferencial “y más racional del diagnóstico precoz”. En su opinión, teniendo claro este mapa, es posible pensar en que, aunque existan fármacos dirigidos, “si sabemos cuáles son las mutaciones importantes, nuestro objetivo terapéutico tiene que ir encaminado a estas y no a otras alteraciones, lo cual permite acertar el tiro de lo que es el tratamiento oncológico, en base a este mejor conocimiento de la biología del tumor”.
Este atlas del genoma arrancó hace cinco años con el objetivo de evaluar el perfil genómico de tumores frecuentes —el DNA—, y el transcriptómico —lo que se expresa a nivel de RNA— y al mismo tiempo conocer aquellos RNA no condificantes que podían matizar o modular la respuesta de esos genes. Asimismo, también se analizó la función del metaboloma, y la intervención de las proteínas en el metabolismo. “Llama la atención que cuando se evalúa cuál es ese perfil de expresión en esos tumores hay una pequeña conclusión: remera mucho el perfil que tiene en cuanto al origen del cual arranca el tumor”. Esto es que se dan homologías que se aprecian entre algunos tumores como son fundamentalmente cáncer de mama y tumores ginecológicos; en el contexto de los adenocarcinomas gastrointestinales que compartirían algunas características. Junto a ello, García-Foncillas explica que hay elementos que marcan determinados puntos de inflexión en la incorporación y adquisición de la agresividad de los tumores, “que supondría potenciales dianas para el desarrollo de fármacos”. Además tanto el oncólogo como Felip consideran que puede haber fármacos en los que todavía no se han pensado, así como dianas frente a las que todavía no existen fármacos. “Dado el papel que se deriva de este proyecto son dianas para plantear el desarrollo de terapias con una acción muy prometedora, solo por el hecho del papel que juegan esas alteraciones moleculares en el contexto de esa enfermedad”, acota García-Foncillas.
Los expertos aseguran que se abre la puerta a nuevos fármacos en los que todavía no se había pensado
Los capítulos
A través de seis capítulos, los investigadores han tratado de descifrar la huella dactilar del cáncer. Desde las mutaciones impulsoras que explica Garcia-Foncillas, pasando por los impulsores genéticos en el ADN no codificante, hasta el concepto del “tiempo molecular” para clasificar las mutaciones clonales y subclonales, que acuñan estos científicos.
Así, las mutaciones subclonales, que están presentes solo en un subconjunto de células tumorales, deben haber surgido tarde en la evolución del cáncer. Los investigadores agregaron datos evolutivos de múltiples tumores, lo que les permitió identificar trayectorias mutacionales comunes como la progresión APC, KRAS, y TP53, que describe, en este caso, la secuencia típica en la que surgen mutaciones en el cáncer colorrectal. “Las firmas mutacionales cambian con el tiempo en al menos el 40 por ciento de los tumores. Estos cambios reflejan un papel decreciente para las exposiciones ambientales en la progresión de la enfermedad y un aumento en la frecuencia y gravedad de los defectos de reparación del ADN”, explican en el estudio.
En general, los hallazgos del grupo sugieren que las mutaciones conductoras pueden ocurrir años antes de que se diagnostique el cáncer.
En el capítulo final el grupo trató de vincular funcionalmente las alteraciones del ADN y el ARN. El grupo encontró asociaciones entre cientos de mutaciones de ADN de un solo nucleótido y la expresión de genes cercanos. Los autores también caracterizaron la frecuencia de las fusiones en puente, un fenómeno en el que dos genes se fusionan debido a un tercer fragmento de ADN que interviene.
Finalmente, aunque 87 de las 1.188 muestras analizadas no tuvieron una alteración del controlador a nivel de ADN, el grupo demostró que cada una de ellas tenía una alteración del nivel de ARN. En conjunto, estas ideas ilustran el poder del análisis integrado de secuenciación de ARN y ADN para estudios de cáncer.
Con todo, para Felip es necesario seguir investigando y continuar la colaboración.Además, será fundamental, dice, la integración de todos estos datos con los clínicos.
Un esfuerzo y compromiso “conjunto”
En total, el grupo secuenció 2.658 genomas de cáncer completo, junto a muestras de células no cancerosas de los mismos individuos.Estos esfuerzos incluyeron un amplio control de calidad y procesamiento coordinado de datos, requirió, además, cientos de terabytes de datos, distribuidos en múltiples centros, y probablemente millones de horas de procesamiento. España tuvo su papel también en esta investigación. El laboratorio que dirige Núria López-Bigas en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona ha sido una de las piezas que han ayudado a dar a luz el proyecto Pan-Cancer. En una entrevista con GM, esta bióloga especializada en la genómica computacional explica la aportación del Instituto. “Es importante resaltar que esto es un trabajo de biología básica. Con todos estos datos ahora entendemos mejor las causas moleculares del cáncer y como es el genoma de las células del tumor”.
Lo ideal, asegura, sería que parte de estos estudios se realizara dentro del marco de la clínica,” porque de esta forma no solo se podría generar toda la secuencia del genoma, sino que estaría mucho más ligado a los pacientes, a las decisiones clínicas y a la información clínica de estos tumores”. López-Bigas coincide con Rafael López, jefe delServicio de Oncología del CHUS, que en España “vamos un poco atrasados”.En otros países como Inglaterra, Holanda o Estados Unidos ya se está secuenciando el genoma. Este tipo de trabajos demuestran que, para abordar un problema tan grande como entender la complejidad del cáncer, “se tiene que se tiene que trabajar a nivel internacional y con colaboraciones más estructuradas”, asegura la investigadora. “ En España tenemos la experiencia y las capacidades necesarias. Disponemos de hospitales punteros, oncólogos y oncólogas con una gran formación, una calidad asistencial muy buena, grandes investigadores de biología del cáncer, bioinformáticos o secuenciación”. Ambos expertos tienen claro que los ingredientes están disponibles pero que “para ser punteros falta financiación”.
