Las terapias CAR-T han revolucionado el tratamiento del cáncer, ofreciendo una alternativa renovada a pacientes con enfermedades graves. Sin embargo, se ha demostrado que estas células tienden a agotarse si trabajan durante largos periodos de tiempo. En este sentido, dos nuevos estudios publicados en la revista Nature han encontrado una manera de fortalecer estas células: diseñándolas para que tengan altos niveles de la proteína FOXO1 y sean similares a las células madre.
Los dos equipos de investigación hallaron que las células CAR-T diseñadas mediante bioingeniería experimentan un rejuvenecimiento cuando se diseñan con altos niveles de dicha proteína. Estas células CAR-T mejoradas exhiben una actividad genética similar a la de las células madre, lo que les confiere una renovada eficacia en la lucha contra el cáncer.
Agotamiento y rejuvenecimiento de las CAR-T
Las células CAR-T se crean a partir de células inmunitarias T, las cuales se extraen de la sangre del paciente que será sometido a tratamiento contra el cáncer u otra enfermedad. Estas células son modificadas genéticamente para identificar y atacar proteínas específicas, llamadas receptores de antígenos quiméricos (CAR), presentes en la superficie de las células responsables de la enfermedad. Posteriormente, las células modificadas se reintroducen en el paciente.
Sin embargo, mantener la actividad de las CAR-T durante el tiempo suficiente para eliminar el cáncer es un desafío, sobre todo en tumores sólidos como los de pulmón o mama. Este hecho ha llevado a que en un principio solo se haya indicado su uso para el tratamiento de leucemias y otros cánceres de la sangre. Por ello, buscar la manera de ayudar a las células CAR-T a multiplicarse más rápidamente y durar más tiempo en el organismo ha sido uno de los objetivos de la ciencia desde que se descubrieron.
Proteína reguladora FOXO1
En este sentido, uno de los equipos, dirigido por la inmunóloga Crystal Mackall de la Universidad de Stanford y el investigador de terapia celular y génica Evan Weber de la Universidad de Pensilvania, compararon muestras de células CAR-T utilizadas para tratar a personas con leucemia. En algunos de los receptores el cáncer había respondido positivamente al tratamiento; en otros, no.
Tras esto, examinaron la función de las proteínas que controlan la actividad genética y actúan como reguladores principales en las células T. Identificaron un grupo de 41 genes que mostraban una mayor actividad en las células CAR-T vinculadas a una respuesta favorable al tratamiento, en comparación con aquellas asociadas a una respuesta menos efectiva. Estos 41 genes parecían ser controlados por una proteína reguladora central conocida como FOXO1. Al descubrir esto, los investigadores modificaron las células CAR-T para aumentar la producción de FOXO1 por encima de los niveles habituales. Esta manipulación genética condujo a una actividad genética que se asemejaba a la de las células madre de memoria T, las cuales tienen la capacidad de reconocer el cáncer y ofrecer una respuesta rápida.
Posteriormente, administraron estas células modificadas a ratones portadores de diversos tipos de cáncer. Comprobaron que el incremento de FOXO1 mejoró significativamente la capacidad de las células CAR-T para reducir tanto los tumores sólidos como los cánceres hematológicos. Estas células no solo redujeron el tamaño del tumor de manera más completa, sino que también persistieron en el cuerpo durante un período más prolongado.
Interruptor maestro
Por otro lado, un equipo independiente, dirigido por los inmunólogos Phillip Darcy, Junyun Lai y Paul Beavis del Centro Oncológico Peter MacCallum de Melbourne, llegó a la misma conclusión, pero a través de métodos diferentes.
Este equipo estaba investigando el impacto de la IL-15, una molécula de señalización del sistema inmunitario que se utiliza en combinación con las células CAR-T en algunos ensayos clínicos. La IL-15 facilita la transición de las células T a un estado similar al de las células madre, pero existe el riesgo de que estas queden estancadas en ese estado en lugar de madurar adecuadamente para combatir el cáncer. Por ello, examinaron la actividad genética en las células CAR-T y encontraron que la IL-15 activaba genes relacionados con FOXO1. Posteriormente, los investigadores desarrollaron células CAR-T para producir niveles elevados adicionales de FOXO1 y demostraron que, de esta manera, adquirieron características similares a las células madre, pero también lograron madurar y combatir el cáncer sin experimentar agotamiento.
También descubrieron que niveles extra altos de FOXO1 mejoraban el metabolismo de las células CAR-T, permitiéndoles durar mucho más cuando se infundían en ratones.
Los investigadores de ambos equipos consideran que probar este tipo de células que sobreexpresan FOXO1 podría ser sencillo, sin embargo, necesitarán determinar qué personas y tipos de cáncer tienen más probabilidades de responder bien. Estiman que en dos años podría empezar un ensayo para comprobar esto.
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