La migraña afecta a un gran número de personas en todo el mundo. Se estima que aproximadamente el 15 por ciento de la población global sufre de migrañas, lo que en términos de cifras concretas equivale a alrededor de 1 de cada 8 personas. Esa condición es incapacitante y, en ocasiones, puede generar otro tipo de consecuencias según la magnitud del dolor, cómo problemas de salud mental. En la actualidad, la causa exacta de la migraña no se comprende completamente, pero se cree que es el resultado de una combinación de factores genéticos, neurológicos y ambientales.
En este contexto, un nuevo estudio publicado en la revista Science sugiere que el líquido cefalorraquídeo tiene una implicación importante en este dolor. Este trabajo señala que la fase de “aura”, que precede al dolor de cabeza y durante la cual algunas personas pueden experimentar síntomas como puntos ciegos, provoca cambios temporales en el contenido del líquido cefalorraquídeo. Este líquido que rodea el cerebro y la médula espinal se ve alterado y, según los investigadores, viaja a través de un espacio anatómico previamente desconocido hasta alcanzar los nervios del cráneo. Allí, el líquido modificado activa los receptores responsables del dolor y de la inflamación. El estudio también ha identificado nuevas proteínas que podrían estar implicadas en los dolores de cabeza, abriendo la posibilidad de desarrollar nuevos medicamentos para tratar la migraña basados en estos hallazgos.
“En este estudio, describimos la interacción entre el sistema nervioso central y periférico provocada por el aumento de las concentraciones de proteínas liberadas en el cerebro durante un episodio de despolarización progresiva, un fenómeno responsable del aura asociada con las migrañas”, explica Maiken Nedergaard, codirectora del Centro de Neuromedicina Traslacional de la Universidad de Rochester y autora principal del estudio. “Estos hallazgos nos brindan una serie de nuevos objetivos para suprimir la activación de los nervios sensoriales para prevenir y tratar las migrañas y fortalecer las terapias existentes”.
Auras
En aproximadamente una cuarta parte de los casos de migraña, el dolor de cabeza es precedido por un aura, una alteración sensorial que puede manifestarse como destellos de luz, puntos ciegos, visión doble y sensaciones de hormigueo o entumecimiento en las extremidades. Estos síntomas generalmente aparecen entre cinco y sesenta minutos antes del inicio del dolor de cabeza.
El aura se debe a un fenómeno conocido como depresión cortical propagada, que implica una despolarización temporal de las neuronas y otras células, provocada por la difusión de glutamato y potasio que se propaga como una onda a través del cerebro. Este proceso reduce los niveles de oxígeno y afecta el flujo sanguíneo. Generalmente, el evento de despolarización se origina en el centro de procesamiento visual de la corteza cerebral, lo que explica los síntomas visuales que suelen preceder al dolor de cabeza.
Aunque las auras de las migrañas se originan en el cerebro, este órgano en sí mismo no puede percibir el dolor. Las señales deben ser transmitidas desde el sistema nervioso central al sistema nervioso periférico, pero el proceso de comunicación entre el cerebro y los nervios sensoriales periféricos en las migrañas no se había podido estudiar en profundidad.
Dinámica de fluidos
El equipo de investigación que ha elaborado este estudio ya tiene experiencia en la comprensión del flujo de fluidos en el cerebro. En 2012, su laboratorio fue pionero en la descripción del sistema glinfático, que utiliza el líquido cefalorraquídeo para eliminar proteínas tóxicas del cerebro. En colaboración con expertos en dinámica de fluidos, el equipo ha desarrollado modelos detallados que ilustran el movimiento del LCR en el cerebro y su función en el transporte de proteínas, neurotransmisores y otras sustancias químicas.
La teoría más aceptada sostiene que las terminaciones nerviosas ubicadas en la superficie exterior de las membranas que rodean el cerebro son las responsables de los dolores de cabeza que siguen al aura. Sin embargo, el nuevo estudio, realizado en ratones, describe una ruta alternativa e identifica proteínas, muchas de las cuales podrían ser nuevos objetivos farmacológicos, que podrían estar involucradas en la activación de los nervios y en la generación del dolor.
A medida que la onda de despolarización se propaga, las neuronas liberan una gran cantidad de proteínas inflamatorias y otras sustancias en el líquido cefalorraquídeo. En una serie de experimentos, los investigadores demostraron cómo este líquido transporta estas proteínas al ganglio trigémino, un importante conjunto de nervios ubicado en la base del cráneo que transmite información sensorial a la cabeza y la cara. Se pensaba que el ganglio trigémino, al igual que el resto del sistema nervioso periférico, estaba fuera de la barrera hematoencefálica, la cual regula estrictamente qué moléculas pueden entrar y salir del cerebro. Sin embargo, los investigadores han identificado una brecha previamente desconocida en esta barrera que permite al líquido cefalorraquídeo fluir directamente hacia este ganglio, exponiendo así los nervios sensoriales al cóctel de proteínas liberado por el cerebro.
Las proteína durante la actividad de las ondas cerebrales
Al analizar las moléculas, los investigadores identificaron doce proteínas llamadas ligandos que se unen a los receptores de los nervios sensoriales en el ganglio trigémino, lo que podría provocar la activación de estas células. Las concentraciones de varias de estas proteínas en el líquido cefalorraquídeo aumentaron más del doble tras la propagación de una depresión cortical. Entre estas proteínas, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es el objetivo de una nueva clase de medicamentos para el tratamiento y prevención de las migrañas, conocidos como inhibidores del CGRP. Además, se sabe que otras proteínas identificadas juegan un papel en afecciones dolorosas como el dolor neuropático, lo que sugiere que también podrían ser relevantes en el contexto de las migrañas.
Los investigadores también observaron que las proteínas liberadas en un lado del cerebro se transportan principalmente hacia los nervios del ganglio trigémino del mismo lado. Este hallazgo podría explicar por qué el dolor de migraña tiende a manifestarse en un solo lado de la cabeza en la mayoría de los casos.
“Hemos identificado una nueva vía de señalización y varias moléculas que activan los nervios sensoriales en el sistema nervioso periférico. Entre las moléculas identificadas se encuentran las que ya se asocian con las migrañas, pero no sabíamos exactamente cómo y dónde se producía la acción inductora de la migraña”, aseguró Martin Kaag Rasmussen, investigador postdoctoral en la Universidad de Copenhague y primer autor del estudio. “Definir el papel de estos pares de ligandos-receptores recién identificados puede permitir el descubrimiento de nuevos objetivos farmacológicos, que podrían beneficiar a la gran parte de los pacientes que no responden a las terapias disponibles”.
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