El Servicio de Medicina Genómica (GMS, por sus siglas en inglés) de Reino Unido pretende integrar la genómica en la atención sanitaria habitual del Servicio Nacional de Salud británico (NHS, por sus siglas inglés) y desarrollar un sistema que permita diagnósticos más rápidos y tratamientos personalizados. Uno de los objetivos en investigación oncológica es poder ofrecer tratamientos específicos según las características genómicas del tumor. El análisis genómico a través de biopsia líquida, en concreto en ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés), permite detectar en los pacientes la enfermedad mínima residual, además de identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de recaída.
Adam Januszewski, oncólogo médico de The Barts Thorax Centre, St. Bartholomew’s Hospital (Londres) presentó en el IX Simposio de Biopsia Líquida la experiencia del NHS a través del impacto en el mundo real de la utilización de ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés) ante la sospecha radiológica de cáncer de pulmón en un proyecto de transformación nacional. Aunque las técnicas de biopsia líquida se encuentran en vías de investigación, este campo ha evolucionado mucho en los últimos años, tanto que incluso ya se plantea su utilización en combinación con otras pruebas. En este sentido, Januszewski consideró que “un estándar como el TAC nos ayudará a estratificar a los pacientes”. “La frecuencia de los TAC (tomografía Axial Computarizada) se podría reducir si implementamos análisis de ctDNA cada dos años”, matizó.
El ctDNA se encuentra en el torrente sanguíneo y se refiere al ADN que proviene de células cancerosas y tumores. A medida que crece un tumor, las células mueren y son reemplazadas por otras nuevas. Las células muertas se descomponen y su contenido, incluido el ADN, se libera al torrente sanguíneo. “La sensibilidad de la biopsia líquida es menor en el estadio temprano, por lo que no consideramos el ctDNA de igual manera, sino que miramos la metilación. Existen una serie de test que sí han llegado a fase de utilidad clínica y que han demostrado ser eficientes en cuanto a costes. Por tanto, necesitamos no sólo pensar en la sensibilidad y en la especificidad”, explicó Januszewski.
Las patologías que más se benefician de la constante evolución de este conjunto de técnicas son el cáncer de pulmón, el de mama, el digestivo y el genitourinario. “El paisaje del cáncer de pulmón ha cambiado mucho, al igual que el paciente. Hay un número creciente de tratamientos dirigidos. Por eso, es importante tener las pruebas moleculares adecuadas”, afirmó Januszewski.
“El paisaje del cáncer de pulmón ha cambiado mucho, al igual que el paciente”
Adam Januszewski, oncólogo médico
En Reino Unido los Centros de Laboratorios Genómicos (GLH, por sus siglas en inglés) están integrados por una red de siete laboratorios suprarregionales responsables de coordinar servicios coherentes y equitativos de acuerdo con el Directorio Nacional de Pruebas Genómicas (Test Direstory). Posteriormente, este directorio recoge el conjunto completo de pruebas genómicas disponibles y encargadas por el NHS. En la actualidad, el NHS está trabajando en un proyecto piloto de transformación del ctDNA que incluye en la fase uno 700 sospechas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado. De las 450 muestras analizadas, el tumor se ha confirmado en el 92 por ciento de los casos y las tasas globales de detección de mutaciones procesables en un 21,5 por ciento.
La fase dos consiste en transferir la tecnología para integrar las pruebas de ctDNA en el Servicio de Medicina Genómica del NHS. Para ello, han creado en el Royal Marsden un centro de pruebas de biopsia líquida de alto rendimiento que ofrece pruebas de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) de ctDNA para toda Inglaterra. “En la fase inicial del estudio utilizamos un laboratorio externo, pero los hub moleculares en fase dos estaban en un único centro. El tiempo de espera para obtener el resultado de la prueba de ctDNA es 14 días, un tiempo similar al de análisis molecular”.
La centralización del cuidado del paciente fue otra de las cuestiones abordadas por Januszewski en el simposio. “Los pacientes llegan y obtienen el mejor de los cuidados posibles. Esto no podríamos hacerlo en hospitales pequeños de distritos, por lo que es necesario centralizar toda la experiencia en un centro”, expresó. Por último, Januszewski puso en perspectiva la situación actual del NHS, definiéndolo como fragmentado. “La medicina de familia no está tan bien integrada, por lo que queremos integrar el servicio de salud primario y el secundario”, afirmó. Por otra parte, explicó que el sistema de medicina primaria estaba sobrepasado.
Biopsia líquida en cáncer de mama
En el simposio también se presentó que el ctDNA revela características biológicas complejas con impacto clínico en el cáncer de mama metastásico. “En este tipo de tumor podemos encontrar ctDNA en un gran número de pacientes”, precisó Fara Brasó-Maristany, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en Tumores Sólidos del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS-FCRB) de Barcelona.
Durante su presentación, Brasó-Maristany reiteró que las firmas fenotípicas basadas en el número de copias de ADN captan información biológica y clínica relevante en plasma y tejido tumoral. A su vez, presentó que la firma RB-LOH y cuatro nuevos subtipos basados en el número de copias medidas en tejido tumoral o plasma podrían ayudar a identificar a pacientes con malos resultados de supervivencia tras la terapia endocrina más inhibidores CDK4/6. “Nuestro enfoque abre nuevas oportunidades para el descubrimiento de predictores genómicos de múltiples características procedentes de datos basados en el ADN”, dijo.
En lo que se refiere a las trayectorias de plasticidad celular en la evolución del cáncer de mama, Ángela Nieto, doctora en bioquímica y biología molecular en el Instituto de Neurociencias UMH-CSIC, admitió que la plasticidad celular ya está reconocida como fundamental en la progresión tumoral. “Este proceso es transitorio, reversible y sucede en las células epiteliales”, insistió.
La transición epitelio-mesénquima (EMT, por sus siglas en inglés) es el proceso morfogenético mediante el cual las células de características epiteliales se transforman en células mesenquimales. Entre las conclusiones presentadas por Nieto destacaron que la EMT parcial pero aún invasiva favorece la reversibilidad y promueve la colonización metastásica; que las células tumorales diseminadas requieren un fenotipo epitelioide para la colonización metastásica; que los grupos de células tumorales circulantes tienen un mayor potencial metastásico y los grupos de células tumorales circulantes (CTC) pueden atravesar los capilares; y, por último, que se han encontrado fenotipos EMT parciales en tumores primarios de mama, piel y carcinoma pancreático asociados a un mayor potencial metastásico.
Por su parte, Catherine Alix-Panabières, de la Université de Montpellier, analizó el papel de las CTC iniciadoras de metástasis en la cascada metastásica. Las conclusiones más destacadas fueron que la administración de una medicación sistemática destinada a reducir la esperanza de vida de las CTC a las personas de mediana edad podría ser altamente protectora contra la eventualidad de cánceres metastásicos. En este aspecto, “el parámetro más crítico que rige la formación de metástasis clínicas es la duración de la supervivencia de las CTC”, precisó.
El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer durante el embarazo y lactancia, siendo particularmente agresivo cuanto más avanzado sea el estadio. En este ámbito, Cristina Saura, jefa de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, presentó una mesa sobre la detección precoz del cáncer de mama en la leche materna. El cáncer de mama que aparece durante el embarazo y el posparto suele diagnosticarse en estadios más avanzados en comparación con otros tipos de cáncer de mama, lo que empeora su pronóstico.
Por primera vez, el equipo de Saura describió la presencia de ctDNA en la leche materna de pacientes con cáncer de mama. El análisis del ctDNA de la leche materna detecta variantes tumorales en el 87 por ciento de los casos mediante PCR digital, mientras que las variantes no se detectan en el 92 por ciento de las muestras de plasma emparejadas. En dos casos, el ctDNA fue detectable en muestras de médula ósea recogidas 18 y 6 meses antes del diagnóstico estándar. Nuestros resultados abren el uso potencial de la BM como una nueva fuente de biopsia líquida para la detección de PPBC. “El cambiante de inmunosupresión podría favorecer la aparición de las micrometástasis. La biopsia líquida en cáncer de mama tiene utilidad para pacientes con metástasis”, concluyó.
