Las células senescentes, coloquialmente conocidas como “células zombis”, son uno de las grandes enigmas de las últimas décadas en el ámbito de la medicina. Células que se encuentran por todo el cuerpo, pero que ni se dividen ni funcionan como antes. A pesar de ello, se resisten a la muerte y arrojan señales biológicas nocivas que pueden debilitar el sistema inmunológico, retardar la cognición y aumentar la fragilidad.

No obstante, en 2015 investigadores de la Clínica Mayo de Missesota y del Instituto de Investigación Scripps de Florida realizaron un importante avance. Descubrieron que la combinación de dasatinib y quercetina destruía las células senescentes en ratones de edad avanzada. Comprobaron que este tratamiento aumentó la resistencia de los roedores al correr, les hizo menos frágiles y fortaleció sus corazones. Esta fue la primera piedra que impulsó lo que hoy se conoce como medicina senolítica.

En la actualidad, diversos estudios en animales y ensayos clínicos en humanos han reforzado este campo de investigación. En estudios con ratones y monos, los investigadores están empleando herramientas genéticas para reprogramar y eliminar células senescentes, mientras que otros están desarrollando células inmunes con propiedades senolíticas. Hoy en día, hay alrededor de 20 ensayos clínicos en curso donde se están probando medicamentos nuevos y reutilizados con potenciales propiedades senolíticas. Estos estudios buscan combatir afecciones relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad pulmonar y la enfermedad renal crónica.

Diseñar fármacos

Una estrategia clave en el desarrollo de senolíticos implica diseñar fármacos que impidan que las células senescentes resistan la apoptosis. Normalmente, estas células sobreviven produciendo proteínas que las protegen de la muerte, por lo que bloquear estas proteínas con medicamentos puede forzar a las células a perecer.

En febrero se publicó un estudio en el que se había descubierto que las células senescentes eran más abundantes en las retinas de ratones diabéticos que en las de ratones sanos. De acuerdo con sus conclusiones cabía la posibilidad de que las células senescentes de los vasos sanguíneos del ojo desempeñaran un papel en la pérdida de visión relacionada con la diabetes. El edema macular diabético está causada por niveles elevados de azúcar en sangre, lo que provoca que los vasos sanguíneos de la retina tengan fugas, especialmente en personas mayores. Esta condición ocular se estima que afecta a 27 millones de adultos en el mundo, sin embargo, alrededor de la mitad de los pacientes obtienen pocos beneficios del tratamiento estándar.

En este sentido, los investigadores diseñaron un fármaco llamado foselutoclax, que bloquea la acción de la proteína BCL-xL, que protege a las células senescentes de la muerte. Al inyectarlo en los ojos de los ratones diabéticos, eliminó las células senescentes de los vasos sanguíneos que irrigan la retina, sin afectar a las células sanas. Se comprobó que redujo alrededor de un 50 por ciento la permeabilidad de los vasos sanguíneos de la retina. Además, estos ratones obtuvieron mejores resultados en las pruebas de visión en comparación con los controles.

Por otro lado, en un ensayo fase II en humanos, administraron una única inyección de foselutoclax en los ojos de 30 personas. Once meses después, los tratados con el senolítico podían leer en promedio 5,6 letras más en una tabla óptica en comparación con los participantes que habían recibido placebo.

Células inmunes modificadas

Otro campo de estudio se ha basado en la idea de utilizar células inmunitarias modificadas genéticamente (CAR-T). Aunque actualmente su uso más amplio es como tratamiento de diversos cánceres hematológicos, su capacidad de destruir células específicas las convierte en una terapia muy codiciada que se quiere expandir a otros ámbitos.

Una investigación del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York identificó un proteico, llamado uPAR, en las células senescentes del hígado, los tejidos grasos y el páncreas de ratones mayores. Tras esto, diseñaron CAR-T con el fin de eliminar las células que llevasen el marcador uPAR y comprobaron que, después infundir estas células modificadas en la sangre de los ratones viejos, disminuyó la proporción de células senescentes en el hígado, páncreas y tejido adiposo. Además, observaron que estos animales tenían niveles reducidos de azúcar en sangre y corrían más rápido y durante más tiempo tras el tratamiento con CAR-T.

Las CAR-T diseñadas para eliminar las células que llevan el marcador uPAR disminuyó la proporción de células senescentes en el hígado, páncreas y tejido adiposo de ratones ancianos.

No obstante, todavía se necesita mayor evidencia para evaluar la seguridad de la terapia y observar con más atención sus resultados.

Terapia génica

La investigación también ha profundizado en la utilización de la terapia génica para matar células senescentes. Para llevar a cabo esta técnica los investigadores ‘empaquetan’ un gen que codifica la proteína caspasa-9 en cápsulas grasas recubiertas con proteínas derivadas de un virus. En ratones y monos, se ha descubierto que las cápsulas trasmiten el gen a las células en los pulmones, corazón, hígado, bazo y riñones. En este caso, las células sanas se salvan, porque el gen se activa sólo en células senescentes que tienen altos niveles de alguna de estas proteínas: p16 y p53.

Además, la caspasa-9 solo desencadena la muerte celular cuando el animal recibe una dosis baja de rapamicina. Los investigadores descubrieron que, durante cuatro meses, una dosis mensual de la terapia redujo la fragilidad y las tasas de cáncer en ratones mayores sin causar efectos secundarios perjudiciales.

Una limitación clave de este enfoque es que se basa únicamente en uno o dos marcadores proteicos. Aunque p16 se utiliza ampliamente como marcador de senescencia, la identificación definitiva de células en este estado requiere un panel de varios marcadores. Esto significa que al dirigirse solo a p16 y p53, es probable que la terapia génica elimine algunas células sanas no senescentes que tienen estos marcadores, y no logre eliminar algunas células senescentes que carecen de ellos, según los investigadores.

Profundizar en la especificidad

Uno de los puntos que deben analizar en mayor profundidad cualquiera de los enfoques que se están abordando frente a las células senescentes es el de la especificidad. Existe más de un tipo de célula senescente y apenas están comenzando a descubrir cuántos hay y qué marcadores llevan. Para ello, existe un grupo colaborativo llamado Cellular Senescence Network, en el que participan más de 200 investigadores, cuyo objetivo es producir el atlas de células senescentes a lo largo de la vida de humanos y ratones. Para ello están utilizando el aprendizaje automático para mejorar las definiciones de los marcadores de senescencia de las células cerebrales y luego los utiliza para mapear cómo las células senescentes cambian con la edad y durante la demencia.


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