El equipo de investigación del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau, liderado por Juan Fortea, director del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Institut de Recerca Sant Pau y director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología, ha hecho un descubrimiento revelador. Según sus hallazgos, más del 95 por ciento de las personas mayores de 65 años que son homocigotas para el gen APOE4, es decir, que poseen dos copias del mismo, muestran características biológicas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer en el cerebro, así como biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y en imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET).
Este hallazgo representa un avance significativo en la comprensión de los factores genéticos implicados en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y podría tener importantes implicaciones para el diagnóstico y tratamiento de esta condición neurodegenerativa.
El estudio, cuyos resultados se han publicado en la revista Nature Medicine, arroja conclusiones importante en la comprensión de la enfermedad. Según sus resultados, aquellos individuos homocigotos para APOE4 no solo muestran características biológicas de alzhéimer de manera más pronunciada, sino que también desarrollan la enfermedad en etapas más tempranas en comparación con aquellos que poseen otras variantes del gen APOE. Fortea, quien lidera la investigación, señaló que esto sugiere que la presencia de dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de esta enfermedad. Este descubrimiento plantea nuevas interrogantes sobre la influencia genética en el desarrollo y la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa y podría tener importantes implicaciones para el diagnóstico y tratamiento en el futuro.
“Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque son entre un 2 y un 3 por ciento de la población”, detalla el investigador.
Nuevos objetivos de investigación
Se ha establecido que ciertas mutaciones en tres genes específicos, APP, PSEN1 y PSEN2, desempeñan un papel crucial en el desarrollo del alzhéimer autosómico dominante de inicio temprano, que se caracteriza por ser genético y puede manifestarse a partir de los 40 años de edad. Por otro lado, se ha observado que variantes de otros genes están relacionadas con un mayor riesgo de desarrollar la forma esporádica o de inicio tardío de la enfermedad. Entre estos genes, el APOE ha sido identificado como uno de los factores de riesgo genético más significativos para esta enfermedad de inicio tardío.
En este estudio, los investigadores llevaron a cabo una evaluación de los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en individuos homocigotos para el gen APOE4 con el fin de determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Para ello, se utilizaron datos recopilados de 3.297 donantes de cerebro, que incluyeron muestras de 273 homocigotos para APOE4 obtenidas del National Alzheimer’s Coordinating Center en Estados Unidos. Además, se analizaron datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, entre las cuales se encontraban 519 homocigotos para APOE4, procedentes de cinco grandes cohortes multicéntricas tanto de Europa como de Estados Unidos.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los individuos homocigotos para el gen APOE4 mostraban signos de patología de alzhéimer y presentaban niveles más elevados de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas que portaban el gen APOE3. A los 65 años, más del 95 por ciento de los homocigotos para APOE4 exhibían niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo, que es una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer, y el 75 por ciento mostraban exploraciones positivas de amiloide. Estos hallazgos subrayan el papel significativo del gen APOE4 en la predisposición y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y sugieren la importancia de considerar el genotipo APOE al evaluar el riesgo individual de esta enfermedad neurodegenerativa.
“Los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no solo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de Alzheimer, reforzando la necesidad de estrategias preventivas específicas”, destacó Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el IR Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital.
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