Han hecho falta varios años de investigación para avanzar en el terreno de las vacunas de ARN mensajero (ARNm) para el tratamiento del cáncer. Numerosos ensayos preclínicos y clínicos han sentado las bases para el rápido desarrollo de vacunas ARNm que se han llevado a cabo durante la pandemia de COVID-19. La realidad es que, hasta la fecha, estas vacunas son bien toleradas, y además cuentan con la ventaja que existe una facilidad en su producción, convirtiéndose así en una opción prometedora dentro del arsenal terapéutico de la inmunoterapia frente al cáncer. Una revisión publicada esta semana en The Lancet Oncology.
Los avances tecnológicos han optimizado la estabilidad, la estructura y los métodos de administración de las vacunas basadas en ARNm, y ahora se están reclutando pacientes con diversos diagnósticos en múltiples ensayos clínicos que investigan esta terapia. Aunque las vacunas terapéuticas contra el cáncer basadas en ARNm aún no han sido aprobadas para el tratamiento estándar, se empiezan a atisbar ya resultados alentadores de los primeros ensayos clínicos con vacunas de ARNm como monoterapia y en combinación con inhibidores de puntos de control. Esta revisión, publicada en esta revista científica, resume los últimos avances clínicos en vacunas basadas en ARNm para el tratamiento del cáncer y reflexiona sobre las perspectivas y desafíos futuros para este nuevo y prometedor enfoque de tratamiento.
¿Cuáles son las ventajas de estas vacunas?
- Bien toleradas: los eventos adversos son generalmente manejables y transitorios
- Sin integración del genoma: elimina el riesgo de mutagénesis por inserción
- No infecciosas: no se utilizan agentes virales patógenos
- Fácilmente degradables: reduce el riesgo de toxicidad
- Inmunidad humoral y celular: necesaria para activar y mantener las respuestas antitumorales
- Producción rápida y económica: producción en laboratorio y sin células
¿Qué tipos de vacunas ARNm existen?
Vacunas contra el cáncer basadas en ARNm formuladas con protamina
Las protaminas son péptidos policatiónicos cargados positivamente que forman complejos con ARNm cargado negativamente y protegen las moléculas de la degradación. Estas vacunas incorporan moléculas de ARNm modificadas con nucleótidos complejadas con protamina para mejorar la expresión de proteínas y la inmunogenicidad.
Vacunas lipoplex basadas en ARNm
La vacuna RNAm lipoplex es un portador híbrido que combina un complejo de ARNm con un componente policatiónico, dentro de una capa lipídica. Esto es, lípidos catiónicos cargados positivamente forma naturalmente complejos con ARNm cargado negativamente y facilitar la endocitosis de células presentadoras de antígenos.
Vacunas de nanopartículas lipídicas basadas en ARNm
Las vacunas de nanopartículas lipídicas consisten en lípidos ionizables, colesterol, fosfolípidos y derivados de polietilenglicol ligados a lípidos.
El colesterol y los fosfolípidos aumentan la estabilidad y apoyan la estructura bicapa de las vacunas de nanopartículas lipídicas. El polietilenglicol evita la unión del ARNm a la proteína plasmática, lo que aumenta el período de circulación de las nanopartículas. Las propiedades de la vacuna de nanopartículas lipídicas se ven afectadas por los cambios en los niveles de pH, que facilitan la encapsulación del ARNm y la endocitosis de la célula huésped. El sistema portador de estas vacunas consiguió centró el interés clínico recientemente tras la aprobación de las dos primeras vacunas de nanopartículas lipídicas SARS-CoV-2.
De estos tres tipos de vacunas, actualmente hay 17 ensayos clínicos en fases iniciales (1 y 2) de este tipo de vacunas. La mayoría en combinación con inmunoterapia; alguno con quimioterapia; CAR-T; o en monoterapia. Pulmón, páncreas, colon, melanoma, glioblastoma, y próstata son las áreas en las que se centran este tipo de vacunas.
Vacunas contra el cáncer de células dendríticas basadas en ARNm
Las células dendríticas han sido de particular interés en los enfoques de terapia inmunológica debido a su capacidad no solo para iniciar la inmunidad, sino también para controlar y regular el tipo de respuesta inmunológica, lo que las convierte en candidatas atractivas como vehículos para la entrega de ARNm. Eso sí, los expertos matizan que existe una incapacidad actual para recapitular completamente el desarrollo de células dendríticas inmunopotentes ex vivo para respuestas inmunitarias antitumorales eficaces. Aseguran, en esta revisión, que “la obtención de la fuente y la manipulación ex vivo de las células dendríticas, además de la preparación y carga del antígeno, son laboriosas y requieren mucho tiempo en comparación con la fabricación de vacunas de ARNm formuladas y no formuladas”.
Los autores apuntan a que este tipo de vacunas inducen respuestas modestas de células T y tienen una eficacia clínica baja. Sin embargo, algunos estudios sugieren que las vacunas dendríticas basadas en ARNm pueden prevenir o retrasar la recaída de la enfermedad y potencialmente prolongar la supervivencia general.
En los últimos 5 años de ensayos publicados (18 en total), las vacunas de células dendríticas se han investigado en pacientes con diversos diagnósticos de cáncer, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia o inmunoterapia. En concreto se centran en mieloma, glioblsatoma, páncreas, melanoma, próstata, y síndromes mielodisplásicos.
¿Hacia dónde vamos?
Todo este escenario indica que la cantidad de ensayos que se están haciendo con estas vacunas se está expandiendo rápidamente. Como apuntan los investigadores, “a pesar del progreso sustancial, quedan varios desafíos para la inmunogenicidad y eficacia de la vacuna de ARNm. Por lo tanto, uno de los avances más importantes en las vacunas clínicas es la capacidad de identificar neoantígenos de cáncer individuales”. Aseguran, en este sentido, que sigue siendo difícil identificar mutaciones específicas del tumor o secuencias no conformes y predecir la inestabilidad genética.
“Además, los obstáculos tecnológicos y regulatorios que surgirán de la necesidad de una producción rápida y a gran escala de buenas prácticas de fabricación de vacunas de ARNm individualizadas son obstáculos futuros que deberán abordarse”, aseguran.
Vacunas terapéuticas
La mayoría de las vacunas contra el cáncer basadas en ARNm son terapéuticas en lugar de profilácticas y requieren múltiples administraciones y una potencia vacunal sustancial para inducir una respuesta tumoral cuando se administran como monoterapia. Las vacunas basadas en ARNm de monoterapia podrían ser un tratamiento eficaz para pacientes diagnosticados con cáncer en etapa temprana o en un entorno adyuvante, pero parece poco probable que las vacunas tengan éxito como tratamiento de monoterapia para cánceres avanzados debido a los desafíos relacionados con el microambiente tumoral altamente inmunosupresor de esta configuración.
Los autores apuntan a que tendrán más probabilidades de tener éxito en combinación con otros métodos de tratamiento inmunoterapéutico, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios, los virus oncolíticos y la terapia celular. De hecho, los pacientes que reciben estas combinaciones muestran respuestas alentadoras al tratamiento clínico en todos los diagnósticos de cáncer.
Existe la necesidad de nuevas combinaciones de tratamiento que aumenten las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión sin inducir efectos secundarios graves, y una vacuna contra el cáncer de ARNm con baja toxicidad es un compañero de combinación obvio. Varios ensayos ya están combinando vacunas de ARNm con inhibidores de puntos de control.
Con todo, el futuro es prometedor. Muchos ensayos clínicos aún están en fase inicial, pero el campo se está moviendo rápidamente. Es cierto que los primeros resultados han mostrado solo indicaciones modestas de eficacia clínica. Sin embargo, insisten en optimizar la estructura, estabilidad y los métodos de administración para llevar a cabo una fabricación escalable. “Las vacunas de ARNm están alcanzando su potencial como una futura estrategia crucial para el tratamiento del cáncer”.
