Los trastornos innatos de la inmunidad representan un conjunto de más de 500 enfermedades genéticas que aumentan la susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad y cáncer, al ocasionar defectos cuantitativos o funcionales en diversos componentes del sistema inmunológico. Aunque algunas de estas enfermedades pueden tener consecuencias potencialmente mortales, la causa genética todavía es desconocida en muchos casos. En esta línea, el equipo de investigadores del Grupo de Enfermedades Inflamatorias del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha encabezado un estudio multicéntrico que ha llevado a la identificación de una nueva inmunodeficiencia primaria o error innato de la inmunidad.
El estudio describe el caso de una paciente con una inmunodeficiencia primaria de origen genético desconocido. Mediante la secuenciación completa del exoma, los investigadores lograron identificar una mutación homocigota missense en el gen EZR, el cual codifica la proteína ezrina. Esta mutación, designada como A129T, ocasiona la sustitución del aminoácido treonina por alanina en la posición 129.
Esta investigación ha contado con la participación de expertos de varios centros de investigación en España, entre ellos el Instituto de Investigación en Salud IdiPAZ del Hospital Universitario La Paz, así como miembros del Grupo Interdepartamental de Inmunodeficiencias de Madrid y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Además, colaboró un equipo de Estados Unidos.
Ezrina y sistema inmunitario
La ezrina es una proteína vinculada a la actina F y forma parte del complejo ERM junto con la radixina y la moesina. Este complejo actúa como un puente entre la membrana plasmática y el citoesqueleto, desempeñando una función crucial en la respuesta inmune eficiente, así como en diversos procesos celulares y tejidos. La mutación A129T encontrada en la paciente afecta la fosforilación basal de la ezrina y reduce la señalización intracelular de calcio, lo que altera su función. Como resultado, esta mutación impacta en varios componentes del sistema inmunitario, comprometiendo su capacidad para combatir infecciones y enfermedades.
“Nuestros resultados indican que la deficiencia autosómica recesiva de la ezrina en humanos es una nueva causa genética reconocida de deficiencia de linfocitos que afecta tanto la inmunidad celular como la humoral. Estos nuevos descubrimientos brindan nuevas perspectivas para comprender y abordar las deficiencias inmunológicas, pero que también ilustra las dificultades en la respuesta vacunal en pacientes oncológicos tras tratamientos inmunomoduladores y tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos”, explica Oscar de la Calle, del grupo de Enfermedades Inflamatorias del IR Sant Pau e investigador principal del estudio.
Profundizar en las inmunodeficiencias
Además, el especialista destaca la importancia de investigar a los pacientes con inmunodeficiencias para mejorar la comprensión tanto de estas enfermedades minoritarias como de situaciones más comunes de inmunofragilidad. Señala que la pandemia de COVID-19 ha puesto de manifiesto la fragilidad de ciertas poblaciones, como los ancianos, las mujeres embarazadas y los pacientes crónicos, especialmente aquellos con cáncer, que comparten la característica de tener un sistema inmunitario más vulnerable.
“Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades muy bien establecidas, con unos criterios diagnósticos muy claros. La mayoría tienen una causa genética conocida. De hecho, actualmente están descritas mutaciones en más de 500 genes, con la particularidad de que muchas de ellas son de las pocas enfermedades genéticas curables en la actualidad. Para hacernos una idea de la dimensión, son responsables de una de cada 13 o 14 enfermedades hepáticas“, apunta de la Calle.
“Pero sabemos que a partir de los 50 o 60 años hay un proceso que se llama inmunosenescencia, que es la disminución de la respuesta inmune que ocurre durante el envejecimiento. La investigación de las mutaciones que causan inmunodeficiencias primarias nos ayuda a mejorar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes frágiles y también a entender mejor los mecanismos que hay detrás del proceso fisiológico de senescencia”, concluye el investigador del IR Sant Pau.
También te puede interesar…
