Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que se transcribe el ADN en ARN mensajero. Debido a su papel central en el control de la formación de nuevas proteínas, hace que muchas enfermedades puedan atribuirse a factores de transcripciones desregulados. Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece un relevante potencial terapéutico. Sin embargo, son moléculas desordenadas que carecen de una estructura 3D estable, lo que hace muy complicado diseñar medicamentos que se unan a sus dominios de activación.
En este sentido, un equipo liderado por los investigadores Xavier Salvatella y Antoni Riera (IRB Barcelona,); Denes Hnisz (Instituto Max Planck de Genética Molecular) y Marianne D. Sadar (BC Cancer ha centrado su investigación, publicada en Nature Structural & Molecular Biology, en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas a formar condensados moleculares. Descubrieron que los mecanismos involucrados en la condensación podrían ser utilizados para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.
Según explica Xavier Salvatella, jefe del laboratorio de biofísica del IRB Barcelona, a Gaceta Médica, hay dos tipos de proteínas: “las proteínas convencionales, es decir, aquellas que tienen una estructura tridimensional Y de hecho, hasta hace relativamente poco tiempo se pensaba que solo existían estas proteínas; pero hace unos 15 años se descubrió otro tipo, sobre todo en humanos, que llevan a cabo su función sin tener que plegarse en una estructura tridimensional”. Actualmente, un elevado porcentaje de las dianas terapéuticas que sería deseable inhibir para frenar el desarrollo de ciertas enfermedades pertenecen a este “nuevo” grupo: proteínas intrínsecamente desordenadas. Sin embargo, hoy en día “no existe ninguna aproximación que se pueda utilizar para dirigir fármacos a este tipo de proteínas”, señala Salvatella.
Dirigirse a los factores de transcripción
Los condensados moleculares se forman en un proceso llamado ‘separación de fases líquido-líquido’ que los hace parecer manchas flotando en el agua si se observan en un microscopio. Los investigadores ya habían detectado que el receptor de andrógenos forma condensados moleculares cuando se agrega incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células.
A raíz de esto, plantearon la hipótesis de que podría haber una conexión entre la activación del receptor de andrógenos y su propensión a formar condensados. Mediante técnicas de resonancia magnética nuclear identificaron varios fragmentos cortos dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado esenciales para la separación de fases, que, además, también resultaron necesarios para la función de activación génica del receptor. Estos fragmentos cortos crean puntos de unión transitoria que pueden ser el objetivo de inhibidores cuando el receptor está en forma de condensados.
Tratamiento de cáncer de próstata
Los investigadores mejoraron un inhibidor experimental de molécula pequeña para adaptarse casi al 100 por ciento a estos puntos transitorios. Posteriormente, probaron en modelos celulares y de ratones si estos cambios podrían incrementar la eficacia en una forma agresiva y en una etapa avanzada de cáncer de próstata.
El cáncer de próstata es una enfermedad frecuente, que en un porcentaje de pacientes muy elevado se puede curar con cirugía o con radioterapia. Sin embargo, existe un número de pacientes, aproximadamente el 20-30 por ciento, donde ese tratamiento no funciona y hay que aplicar terapia farmacológica. “Esta terapia funciona muy bien, pero sólo funciona muy bien durante un tiempo, ya que llega un momento en que los pacientes desarrollan resistencia a este tratamiento y los tumores continúan proliferando a pesar de los medicamentos”, apunta Savatella.
Hace unos años se descubrió lo que ocurre a nivel molecular en estos pacientes y es que las proteínas que es necesario inhibir para frenar este cáncer son desordenadas. “Por eso también probamos primero con esta con esta enfermedad porque es un caso paradigmático de la necesidad de dirigir fármacos a proteínas que carecen de estructura”, destaca el experto.
Sin embargo, los autores de este estudio coinciden en que se necesita más investigación antes de que estos hallazgos se traduzcan en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que han descubierto puedan aplicarse a otros factores de transcripción, abriendo la puerta a dirigir estas moléculas a otros cánceres.
Futuro de la investigación
“En paralelo a esta publicación, hace dos años lanzamos una compañía biotech, una spin-off de ICREA y del IRB Barcelona que se llama ‘Nuage Therapeutics’, que tiene como objetivo descubrir cómo se puede utilizar esta estrategia en otros tumores, en otras enfermedades del campo de la oncología”, añade el investigador.
Más allá del campo de la oncología también se podría abrir una nueva vía terapéutica, ya que la estrategia está enfocada hacia proteínas intrínsecamente desordenadas, algo muy útil para tratar tumores. “Pero también podría ser útil en otras áreas terapéuticas como, por ejemplo, en degeneración. Sin embargo, por el momento la compañía está centrando sus esfuerzos iniciales en oncología”, subraya Salvatella.
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