La variabilidad en las respuestas al tratamiento neoadyuvante con anticuerpos anti-HER2 está impulsando un enfoque clínico personalizado y el desarrollo de estrategias de tratamiento innovadoras.
Se ha observado que las células asesinas naturales infiltrantes de tumores (TI-NK) tienen el potencial de predecir la eficacia de los anticuerpos dirigidos a HER2, independientemente de los factores clínico-patológicos, en pacientes con cáncer de mama primario HER2 positivo. Estas células NK pueden reclutar a otras células del sistema inmunitario para combatir activamente el tumor. Comprender los mecanismos subyacentes a esta asociación podría mejorar la estratificación de los pacientes y respaldar la implementación de enfoques combinatorios con inmunoterapia.
Estos resultados se han publicado en la revista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research y el estudio ha sido liderado por las investigadoras del Grupo de investigación en Inmunidad e Infección del Instituto de investigación del Hospital del Mar, Aura Muntasell y Sara Santana. También han participado los servicios de Oncología del Hospital del Mar, dirigido por Joan Albanell, del Hospital Clínico de Valencia, encabezado por Juan Miguel Cejalvo, y del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga, liderado por Emilio Alba. Los servicios de anatomía patológica del Hospital del Mar, con Laura Comerma, y de la Fundación Jiménez Díaz, con Federico Rojo, han colaborado, así como el CIBER del Cáncer (CIBERONC).
Estudios previos realizados por el mismo grupo de investigación habían confirmado que la presencia de células NK, un tipo de linfocito citotóxico capaz de eliminar células tumorales, en el entorno de los tumores de cáncer de mama HER2 positivo estaba vinculada a la respuesta de las pacientes al tratamiento con anticuerpos antiHER2. Sin embargo, a pesar de esta asociación, se observó que el número de estas células era menor en comparación con otras células del sistema inmunitario. Esto llevó al equipo de investigación a sospechar que las células NK también desempeñaban una función reguladora en la respuesta inmunitaria del cuerpo frente al cáncer.
Novedades de la investigación
Mediante la comparación del conjunto de ARN de biopsias de tumores de cáncer de mama HER2 positivo con y sin presencia de células Natural Killers (NK), y utilizando modelos con ratones, el estudio ha logrado demostrar que estas células, al interactuar con los anticuerpos utilizados contra estos tumores, segregan dos tipos de pequeñas proteínas, conocidas como citoquinas, y otros factores solubles.
Estas moléculas modifican el microambiente tumoral, lo que facilita la llegada de otras células del sistema inmunitario, fortaleciendo así la acción del tratamiento contra el cáncer. Este descubrimiento proporciona una comprensión más profunda de los mecanismos involucrados en la respuesta inmunitaria contra el cáncer de mama HER2 positivo y sugiere nuevas estrategias para mejorar la efectividad de los tratamientos dirigidos a este tipo de cáncer. “Parte del efecto de los anticuerpos antiHER2 no se debe solo al efecto intrínseco sobre las células tumorales, sino que estos anticuerpos permiten, a través de las NK, poner en marcha una respuesta inmune antitumoral”, explicó Muntasell.
Estas conclusiones se confirmaron con el análisis de 80 muestras. Se comprobó cómo, en aquellas que presentaban niveles más altos de células NK, también había una mayor presencia de linfocitos con capacidad antitumoral. Es decir, tienen la capacidad de alertar al sistema inmunitario y de reclutar a otras células para atacar y eliminar a las células cancerosas. “El hecho que haya células NK en presencia de los anticuerpos antiHER2, hace que se encienda una respuesta inmune antitumoral. Por lo tanto, los linfocitos NK no solo tendrían una función directa antitumoral porque pueden matar células transformadas; sino que, además, disparan esta alarma que permite que otras células del sistema inmunitario lleguen hasta el tumor y puedan contribuir a eliminarlo”, añadió Muntasell.
Biomarcador de respuesta
Este estudio también analizó si se podría detectar en sangre o suero de pacientes los factores que segregan las células asesinas naturales al entrar en contacto con el tratamiento con anticuerpos antiHER2. Los hallazgos revelan el potencial de CCL5/CXCL9 en suero como biomarcadores para identificar pacientes con tumores ricos en células NK y respuestas favorables al tratamiento neoadyuvante.
“Esta nueva evidencia reafirma la capacidad de la terapia anti-HER2 para inducir una respuesta inmune que, de manera importante, se correlaciona con una mayor eficacia terapéutica. Esto nos tiene que servir para continuar avanzando en la mejora y la individualización del tratamiento de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo”, apuntó Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología del Hospital del Mar, director del Programa de investigación en cáncer del Instituto de investigación del centro y autor del trabajo.
Además, estos descubrimientos respaldan las estrategias terapéuticas en curso, incluyendo un ensayo clínico liderado por el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO), en colaboración con el Hospital del Mar. Este ensayo implica la infusión de linfocitos de un donante sano en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico, junto con anticuerpos antiHER2. Además, participan la Clínica Universidad de Navarra y el Hospital Puerta de Hierro de Madrid.
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