Con una población que envejece a un ritmo acelerado, resulta crucial entender los cambios que ocurren en el organismo a nivel molecular con el paso del tiempo. Se ha identificado que el complejo de proteínas mTOR desempeña un papel clave en numerosos procesos biológicos, especialmente en el metabolismo. Ahora, un reciente estudio, realizado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y publicado en Nature Aging en modelos animales, ha descubierto que un aumento moderado en la actividad de mTOR puede acelerar el proceso de envejecimiento, reduciendo la esperanza de vida de los animales hasta en un 20 por ciento.
Dado el papel central de mTOR en el metabolismo, este estudio proporciona pistas importantes sobre por qué las enfermedades relacionadas con el envejecimiento pueden surgir o empeorar en individuos con un alto índice de masa corporal, un marcador asociado con la obesidad y la inflamación. Además, arroja luz sobre por qué la restricción calórica, una práctica dietética vinculada a una mayor longevidad en animales, puede promover un envejecimiento saludable. Esto se debe a que ciertos genes activados por la restricción de la ingesta de nutrientes interactúan con mTOR, proporcionando una perspectiva más clara sobre los mecanismos moleculares subyacentes a estos fenómenos.
El autor principal, Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO, destaca la creación de una nueva herramienta de investigación diseñada específicamente “para estudiar la relación entre el aumento de nutrientes y el envejecimiento de distintos órganos”. Esta herramienta promete abrir nuevas puertas en la comprensión de cómo los nutrientes impactan en el proceso de envejecimiento a nivel de órganos específicos, lo que podría tener implicaciones significativas en la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad.
El estudio cuenta con Ana Ortega-Molina como su primera autora, quien actualmente lidera su laboratorio de Metabolismo en Cáncer y Envejecimiento en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM). Colaboran destacados expertos como Rafael de Cabo, del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA) en Bethesda, EE. UU., así como Consuelo Borrás y Daniel Monleón, de la Universitat de València, y María Casanova-Acebes, líder del grupo Inmunidad del Cáncer en el CNIO.
Envejecimiento prematuro
La actividad del complejo de proteínas mTOR se regula según la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los autores de este estudio diseñaron un sistema para engañar a mTOR y así poder regular su actividad a voluntad en modelos animales. Dentro de las células, hay un constante flujo de señales químicas transmitidas por proteínas. El complejo de proteínas mTOR es un actor clave en esta gran autopista de comunicación celular, involucrado en el aprovechamiento de la energía y el metabolismo celular. También se sabe que mTOR influye en la longevidad, aunque el mecanismo aún no se comprende completamente.
Para manipular la actividad de mTOR a voluntad, el equipo del CNIO no se centró en mTOR en sí, sino en la proteína que le envía la señal sobre la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los investigadores modificaron genéticamente esta proteína para que enviara una señal falsa a mTOR, indicándole que hay más nutrientes en la célula de los que realmente hay. De esta manera, la vía de señales químicas de mTOR se activa como si los animales estuvieran ingiriendo más alimentos, aunque en realidad su dieta no haya cambiado.
Cuando los animales con esta proteína, que engaña a mTOR, alcanzan la madurez, el funcionamiento de sus células comienza a fallar y aparecen síntomas característicos del envejecimiento: la piel se vuelve más fina y se detectan daños en el páncreas, el hígado, los riñones y otros órganos. Las células del sistema inmunitario acuden a reparar estos daños, pero se ven sobrepasadas por su magnitud. En lugar de reparar, desencadenan una inflamación que agrava aún más los problemas en esos órganos.
El resultado de este círculo vicioso es que la vida de estos animales, en los que mTOR trabaja más de lo normal, se acorta en un 20 por ciento, lo que en la escala humana equivaldría a unos 16 años.
Extrapolar los resultados
Lo que ocurre al manipular la información que recibe mTOR, simulando un exceso de nutrientes, recuerda a los expertos a un cambio propio del envejecimiento natural. El grupo del CNIO comparó su modelo con colonias de ratones que envejecen de manera natural, tanto propias como del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, la actividad de los lisosomas se reduce tanto en los animales que envejecen naturalmente como en los modificados genéticamente. “Cuando hay un exceso de nutrientes, resulta lógico que la célula apague la actividad recicladora de los lisosomas, porque este reciclaje se activa especialmente cuando no hay nutrientes”, explica Efeyan.
Este descenso en la actividad de los lisosomas también ocurre en el envejecimiento humano, como verificó el grupo de la Universitat de València al comparar muestras de sangre de personas jóvenes y de septuagenarios.
Más allá de este trabajo, Efeyan considera que este nuevo modelo animal ofrece “un amplio terreno fértil para plantear más preguntas sobre cómo el aumento de nutrientes, o su señalización, facilita procesos en los distintos órganos, permitiendo entender su envejecimiento en particular. O, por ejemplo, investigar la relación con las enfermedades neurodegenerativas, ya que se observa cierta inflamación en el sistema nervioso central. Es una herramienta que podrá ser utilizada por muchos otros investigadores”.
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