Miguel Vega, coordinador del Programa de Depresión Resistente del Hospital Ramón y Cajal, consultor senior del Servicio de Psiquiatría del Hospital Ramón y Cajal y profesor clínico de la Universidad de Alcalá de Henares explica a GACETA MÉDICA su experiencia en el desarrollo clínico de esketamina, innovación terapéutica financiada para depresión grave resistente a tratamiento, desarrollada por Janssen como Spravato.
Pregunta. La primera vez que le hablaron de esketamina, ¿qué pasó por su cabeza?
Respuesta. Antes de que la compañía me hablara de esta molécula había leído algunos artículos y prometía mucho. Estaba diseñada para un perfil de paciente quizás levemente diferente al que acude a la clínica habitualmente. El perfil era un paciente con depresión resistente, es decir, que habría recibido al menos dos líneas de tratamiento antidepresivo sin respuesta. No es que sea un paciente inhabitual, porque lamentablemente esto ocurre casi hasta en un 30 por ciento de nuestros enfermos con depresión.
“Las expectativas eran muy ilusionantes, sobre todo porque era una necesidad no cubierta y que podría abrir unas expectativas muy buenas para estos enfermos con un grado de sufrimiento enorme”
El diseño de la molécula resultaba atractivo porque cubría un espacio que no cubría ningún otro fármaco de forma específica. Es verdad que los psiquiatras hacemos combinaciones o potenciaciones con unos y otros fármacos para intentar buscar un beneficio terapéutico en estos casos, que son más complejos. A partir de cierto nivel de combinaciones el resultado globalmente es pobre. Algunos responden, pero no como nos gustaría que ocurriera.
Antes de que me hablaran de ello, las expectativas eran muy ilusionantes, sobre todo porque era una necesidad no cubierta y que podría abrir unas expectativas muy buenas para estos enfermos con un grado de sufrimiento enorme, en los que los tratamientos estándar habían fracasado.
P. ¿Cuándo comenzaron a trabajar con esketamina en su centro?
R. Aunque se aprobó a finales de 2019, la primera experiencia con pacientes fue a inicios de 2020. Llevamos ya con este tratamiento dos años, casi tres, de experiencia con esketamina.
“Yo diría que obtenemos una respuesta terapéutica respuesta en más de la mitad de los pacientes. Casi en un tercio de los pacientes que hemos tratado la remisión es completa, algo excepcional para el perfil de enfermos del que estamos hablando”
La forma de utilización hasta ahora, que se ha aprobado a primeros de noviembre ya con un uso un más amplio, era el uso compasivo, que se rige por unos criterios todavía más estrictos de selección de pacientes: pacientes todavía más complejos y graves que aquellos con los que los que vamos a poder trabajar a partir de ahora. Indiscutiblemente, ya pudimos observar que funcionaba en este perfil de enfermos, con lo cual en el paciente con un grado de severidad y complejidad menor la esperanza y la ilusión de que van a responder, sin duda alguna, es muy amplia.
P. ¿Cuál ha sido su experiencia en estos años?
R. Tenemos 14 pacientes en distintos periodos evolutivos, en diferentes fases del tratamiento. La verdad es que hay casos extraordinarios, casos de respuestas que se cuentan y no se creen. Respuestas incluso en horas, hay otros casos que responden en las dos primeras semanas o al menos tienen un descenso de síntomas muy significativo; otros tardan algo más, quizá con respuesta a partir de la tercera o cuarta semana… Como estamos hablando de casos con depresión moderada o severa, muchos de ellos muy graves, también hay algunos pacientes, los menos, que tienen una respuesta insuficiente o no responden en absoluto.
Yo diría que obtenemos una respuesta terapéutica respuesta en más de la mitad de los pacientes. Casi en un tercio de los pacientes que hemos tratado la remisión es completa, algo excepcional para el perfil de enfermos del que estamos hablando.
La indicación que se ha aprobado es en depresión mayor grave a moderada con resistencia a tratamientos, habiendo probado al menos dos opciones de tratamiento antidepresivo diferentes, con alguna estrategia de combinación o potenciación, y con un límite de edad entre 18 y 74 años. Esto es lo que está aprobado.
P. ¿En qué medida puede cambiar el abordaje de esta patología?
R. De una manera extraordinaria. Hasta ahora el recurso que teníamos para este perfil de enfermos era el ingreso para ofrecerles la terapia electroconvulsiva. Es un tratamiento eficaz, pero de cara al paciente es mucho más incisiva; hay que anestesiar al paciente, aunque se hace con todas las precauciones, pero tiene otros riesgos que no son inherentes al tratamiento con esketamina.
P. ¿Piensan por su experiencia que podría ser útil para cubrir otras lagunas en depresión grave?
R. Sin duda, sí. De hecho, en otros países europeos tiene una segunda indicación aprobada que es en pacientes con riesgo inminente de suicidio, o que pudieran tener un riesgo de descompensación grave a criterio del psiquiatra y precisar una hospitalización, de modo que es posible utilizarlo desde la unidad de agudos.
Nuestra experiencia es con pacientes externos fundamentalmente. Habría otro perfil de pacientes más severos en los que el inicio de la aplicación del tratamiento se pueda llevar a cabo desde la unidad de hospitalización, porque hubieran ingresado con riesgo de suicidio inminente, por ejemplo. A estos pacientes, si cumplen los requisitos de depresión resistente para el que está indicado el tratamiento con esketamina, se les puede hacer luego un seguimiento externo una vez que son dados de alta. Además, pacientes que no han llegado hasta un extremo severidad como estos también se podrían beneficiar mucho antes de este tratamiento, sin llegar exclusivamente a pacientes con una evolución más tórpida.
P. En realidad, ¿se podría llegar antes y atajar antes el problema?
R. Esa es la idea. No habría que utilizar ni cuatro ni cinco alternativas de antidepresivos, puesto que quizá después de la segunda el especialista ya ha visto que no ha funcionado y las expectativas de mejora son cada vez más insatisfactorias. ¿Por qué no utilizarlo ahí y no esperar tanto tiempo? Sobre todo, porque es un perfil de paciente que sufre mucho, que cuanto más tiempo pasa, más desesperanza, y más riesgo de suicidio. Si se pudiera utilizar dentro de lo que es la evolución de un episodio depresivo moderado a severo, sin duda para el paciente y para los especialistas supondría una ventaja indiscutible y un notable avance terapéutico frente a las alternativas actuales.
P. Es importante, especialmente de cara a la sociedad, salvar las distancias que hay entre esketamina y ketamina, la droga de abuso. ¿Qué conceptos deben quedar muy claros?
R. El que está mencionando es importantísimo, porque puede haber no solo pacientes, sino quizá incluso algún compañero, que piense que siendo esto es un derivado, un isómero de la ketamina, la sustancia que mucha gente en la calle utiliza de forma lúdica y peligrosa, pudiera también tener un riesgo de dependencia o abuso, como ocurre con la Ketamina.
Hay que diferenciarlo totalmente, porque no tiene nada que ver. Ni la vía de utilización, ni el grado de absorción de los miligramos que utilizamos nosotros tiene que ver con lo que la gente utiliza en la calle. De hecho, en el desarrollo clínico se ha testado si cuando se suspendía el tratamiento el paciente buscaba la sustancia o algún equivalente como sustituto.
Eso no ha ocurrido afortunadamente en ningún momento, no hay datos de nadie que fuera buscando esketamina después de finalizar el tratamiento. En realidad, para ocupar los receptores opioides a un nivel que pueda ser atractivo para el consumidor lúdico tendrían que utilizar 200 o 300 dispositivos de esketamina, que tampoco están ni estarán nunca al alcance de ningún paciente ni en ninguna de las farmacias en este país. No es realista esa posibilidad.
P. Una vez aprobada esta indicación, el siguiente paso será que sea accesible para los pacientes, ¿cómo ve este escenario?
R. Siempre va a ser un fármaco especial, porque requiere una cierta vigilancia una vez que se administra. No es un tratamiento que el paciente pueda utilizar en su casa, porque no está dirigido a este tipo de utilización. Es conveniente que un profesional sanitario esté pendiente durante un proceso de vigilancia de una hora y media o dos horas por algunos de los efectos secundarios que pueden presentarse.
“Es absolutamente innovador, no solo en la presentación galénica de espray nasal. Cuando uno ve cómo se lo administran ellos mismos da la sensación de que participan en su propio proceso terapéutico”
Estos efectos secundarios son algo de mareo, sensación de aturdimiento; en ocasiones, leves subidas de la tensión arterial, algún síntoma disociativo, etc. Se puede supervisar no solo en un Hospital, también un centro de salud Mental. En ese contexto no va a ser un fármaco de primera elección para un paciente con una depresión normal, que son muchos, pero sí puede usarse en diversos entornos sanitarios, con esas precauciones mencionadas, cuando se precise en el paciente indicado.
P. En su presentación se hablaba de que representa una gran innovación en los últimos 50 años tanto en fondo como en forma. La vía de administración también rompe los esquemas tradicionales…
R. Es absolutamente innovador, no solo en la presentación galénica de espray nasal. Cuando uno ve cómo se lo administran ellos mismos da la sensación de que participan en su propio proceso terapéutico, aunque se lo proporcionan los médicos, el paciente se administra cada dosis en un entorno terapéutico diferente, acompañado y con el importante soporte de enfermería. Es un plus que con otros fármacos no tienen.
Con respecto al mecanismo de acción es diferente a los antidepresivos que teníamos hasta ahora. Nos basábamos en los sistemas monoaminérgicos clásicos implicados en la depresión, noradrenalina, serotonina, dopamina, y resulta que este fármaco va por la vía del glutamato que es otra vía completamente diferenciada. Permite que haya una mejora en la neurogénesis en determinadas áreas del cerebro mejorando la transmisión neuronal, la arborización dendrítica y la sinaptogénesis. Son unas ventajas muy importantes. Sobre todo, por la precocidad con que esto ocurre cuando se compara con otros antidepresivos.
Los otros antidepresivos, no es que no produzcan algunos de estos efectos beneficiosos, pero tardaban seis, ocho o diez semanas y es excepcional ver con qué precocidad sucede con esketamina.
