Factores como la edad, el sexo y la genética afectan a las respuestas inmunitarias. Ahora, una investigación del Instituto Pasteur de París, Francia, ha revelado que fumar tiene un importante impacto en este proceso, no solo a corto plazo, sino también a largo plazo, al comprobar que muchos años después de haber dejado el hábito tabáquico, los fumadores sufren efectos en algunos de los mecanismos de defensa del cuerpo adquiridos mientras fuman.
Los sistemas inmunológicos de los individuos varían significativamente en términos de la eficacia con la que responden a los ataques microbianos. “Para encontrar una respuesta para los motivos de esta variabilidad, creamos la cohorte Milieu Intérieur compuesta por 1.000 personas sanas de entre 20 y 70 años en 2011″, explica Darragh Duffy, jefe de la Unidad de Inmunología Traslacional del Instituto Pasteur y último autor del estudio. “Si bien se sabe que ciertos factores como la edad, el sexo y la genética tienen un impacto significativo en el sistema inmunológico, el objetivo de este nuevo estudio fue identificar qué otros factores tenían la mayor influencia”, añade.
Para llevar a cabo su estudio, publicado en Nature, expusieron las muestras de sangre que tomaron a los individuos a una amplia variedad de virus, bacterias, etc., y observaron su respuesta inmune midiendo los niveles de citoquinas secretadas. Mediante la gran cantidad de datos recopilados sobre los individuos de la cohorte, el equipo determinó cuáles de las 136 variables investigadas (índice de masa corporal, tabaquismo, número de horas de sueño, ejercicio, enfermedades infantiles, vacunas, entorno de vida, etc.) habían tenido mayor influencia sobre las respuestas inmunes estudiadas.
Las tres variables clave
Tras este análisis destacaron tres variables: tabaquismo, infección latente por citomegalovirus e índice de masa corporal. “La influencia de estos tres factores sobre determinadas respuestas inmunitarias podría ser igual a la de la edad, el sexo o la genética”, señala Darragh Duffy.
En el caso del tabaquismo, el análisis de los datos mostró que en los fumadores se intensificaba la respuesta inflamatoria que se desencadena inmediatamente con la infección por un patógeno y, además, se alteraba la actividad de determinadas células implicadas en la memoria inmunitaria.
El estudio indica que fumar influye en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas. En particular, su efecto sobre las respuestas innatas se pierde rápidamente después de dejar de fumar y se asocia específicamente con los niveles plasmáticos de CEACAM6, mientras que su efecto sobre las respuestas adaptativas persiste mucho después de que los individuos dejan de fumar y se asocia con la memoria epigenética.
“Los efectos a largo plazo del tabaquismo sobre las respuestas inmunitarias estaban relacionados con diferencias en la metilación del ADN”
Violaine Saint-André, bioinformática de la Unidad de Inmunología Traslacional del Instituto Pasteur
“Cuando nos dimos cuenta de que los perfiles de fumadores y exfumadores eran similares, inmediatamente sospechamos que estaban en juego procesos epigenéticos”, apunta Violaine Saint-André, bioinformática de la Unidad de Inmunología Traslacional del Instituto Pasteur y primera autora del artículo. “Demostramos que los efectos a largo plazo del tabaquismo sobre las respuestas inmunitarias estaban relacionados con diferencias en la metilación del ADN, con el potencial de modificar la expresión de genes implicados en el metabolismo de las células inmunitarias, entre fumadores, exfumadores y no fumadores”, apunta.
Citoquinas
Para identificar los factores asociados con la variabilidad en la respuesta a la estimulación inmune los investigadores se centraron en la secreción de proteínas citocinas como un fenotipo de respuesta inmune. Las concentraciones de 13 citoquinas (CXCL5, CSF2, IFNγ, IL-1β, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL- 17 e IL-23) se midieron con tecnología Luminex, después de 22 horas de estimulación estandarizada de sangre total con 11 agonistas inmunes para los 1.000 donantes de Milieu Intérieur, así como en un control no estimulado.
En el estudio aclaran que “es de destacar que, a diferencia de los fumadores actuales, los exfumadores no muestran un aumento significativo en la secreción de la CXCL5 después de la estimulación inmune innata, mientras que muestran un aumento en la secreción de citoquinas IL-2 e IL-13 después de la estimulación inmune adaptativa, en comparación con los no fumadores”.
Las estimulaciones se clasificaron en: microbianas (Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Escherichia coli (E. coli), lipopolisacárido (LPS) y Candida albicans (C. albicans) y virales (gripe y ácido poliinosínico-policitidílico (poli I:C), agentes que son reconocidos predominantemente por receptores en células inmunes innatas; activadores de células T (superantígeno de enterotoxina B de Staphylococcus aureus -SEB-) y anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28 (anti-CD3 + CD28), que inducen respuestas inmunitarias adaptativas; y citoquinas (TNF, IL-1β e IFNγ).
En concreto, descubrieron que fumar se asocia con una inducción más fuerte de CXCL5 después de la estimulación con E. coli y una inducción más fuerte de IL-2 e IL-13 después de la estimulación con SEB.
Limitaciones y futuros pasos
“Aunque nuestro estudio ha revelado efectos novedosos de las variables ambientales sobre las respuestas inmunes, presenta algunas limitaciones. Uno es la ausencia de una cohorte de replicación para validar estos hallazgos. Además, nuestros análisis se realizaron en una población de antecedentes genéticos similares, pero se están realizando esfuerzos para incluir otras poblaciones de diversos ancestros”, subrayan los investigadores.
En este sentido, los estudios futuros tienen como objetivo identificar las redes reguladoras transcripcionales que subyacen al efecto persistente del tabaquismo en las respuestas inmunitarias adaptativas.
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