Los avances en investigación han mostrado en los últimos años el potencial que tiene la reprogramación de las células T en el abordaje de cánceres hematológicos. Sin embargo, hasta el momento, la propia estructura de los tumores sólidos, con todos los tejidos que envuelven a las células cancerígenas y el microambiente tumoral, había dificultado extrapolarlo a estas neoplasias. A pesar de existir estudios en curso explorando el potencial de estas terapias en tumores sólidos, hasta el momento no se han logrado resultados similares a los obtenidos en cánceres de sangre.
Una investigación publicada recientemente en Nature refleja que las terapias con células T, que han producido respuestas “excepcionales” en un grupo de pacientes con cáncer, podrían potenciarse para obtener mejores resultados. Las células cancerosas contienen numerosas mutaciones; y son estas mismas mutaciones las que pueden contribuir a amplificar la señal de las terapias celulares en el tratamiento de cáncer.
En palabras de Kole Roybal, uno de los investigadores de este estudio, “la función de las células T no es lo suficientemente buena”, motivo por el que decidieron “explorar los extremos de las células T”. Así, potenciando su función, se podría acceder a tumores resistentes a las terapias desarrolladas en la actualidad.
Estudio de 71 mutaciones
El grupo de investigación que ha llevado a cabo este estudio incorporó 71 mutaciones de neoplasias de células T y su señalización, la producción de citoquinas y la persistencia in vivo de los tumores. Al analizar estas mutaciones se identificó una fusión genética, CARD11 – PIK3R3, encontrada en un linfoma cutáneo de células T CD4 que aumenta la señalización del complejo CARD11-BCL10-MALT1; potenciando esta alteración, se lograría aumentar la eficacia antitumoral de las terapias CAR-T en determinados modelos refractarios a la inmunoterapia en un entorno dependiente de antígenos. Con el objetivo de confirmar que su potencial de despliegue era seguro, las células que expresan CARD11-PIK3R3 fueron sometidas a seguimiento hasta 418 días después de la transferencia de células T in vivo, sin evidencia de que se produjesen transformaciones malignas.
Así, se vio que las CAR-T que transportan la proteína aberrante CARD11 – PIK3R3 consiguieron infiltrarse bien en los tumores y lograron una actividad duradera contra el cáncer. Jaehyuk Choi, dermatólogo de la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois y coautor del estudio, definió esta molécula como “muy especial” y “capaz de superar todas las pruebas que le sometemos”.
El equipo de investigación apunta a que explotar las mutaciones que ocurren naturalmente podría suponer un enfoque prometedor para seguir investigando el conocimiento biológico de las células T y descubrir cómo las soluciones derivadas de la evolución de las células T malignas podría utilizarse en el desarrollo de terapias celulares de esta tipología.
Para esta investigación, el equipo trató a ratones portadores de cánceres sanguíneos y sólidos con diferentes terapias de células T potenciadas con CARD11-PIK3R3, y se vio cómo los tumores de los animales desaparecían. Los investigadores utilizaron alrededor de un millón de células para tratar a estos ratones pero en los ensayos se determinó que con 20.000 células T potenciadas con mutaciones cancerosas fueron suficientes para eliminar los tumores.
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