ONCOLOGÍA/ La investigación española en el campo de la viroterapia empieza a dar frutos en forma de ensayos clínicos
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virus del herpes: El más avanzado es OncoVexGM-CSF, un muy buen candidato desarrollado por BioVex Ltd. Este virus está modificado genéticamente para conferirle selectividad, y además expresa el gen inmunoestimulador GM-CSF. Ha dado unos resultados muy buenos para el tratamiento del melanoma en ensayos con pacientes en fase II y, ahora mismo, se están ya realizando fases III randomizados y multicéntricos en melanoma y cáncer de cabeza y cuello. Es muy prometedor, pero también hay otros candidatos basados en HSV-1 en fases clínicas como el NV1020 de MediGene AG.
virus de vaccinia: Hay diversas variantes en fases clínicas. Quizás el más avanzado es JX-594, un virus vaccinia de tercera generación de Jennerex Biotherapeutics (EE.UU.) que también expresa GM-CSF y que dio bastantes buenos resultados en un ensayo clínico para tratamiento de nódulos metastáticos hepáticos. Ahora se está testado en fase II para cáncer de hígado. Esta misma gente está testando también dos nuevos virus —JX-963 y JX929— en fase I.
reovirus: Es un virus intrínsicamente selectivo para células tumorales, y por tanto no requiere su manipulación genética para ser usado como agente antitumoral. La empresa Oncolítics Biotech (Canada) tiene la patente de su uso para el tratamiento para el cancer y tienen un producto, Reolysin con el que han realizado ensayos clínicos en fase II (en melanoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma, etc.), algunos con buenos resultados.
virus del sarampión: Se están empezando a hacer estudios clínicos en los últimos años. En este caso se usa una cepa atenuada del virus que se ha adaptado a entrar en las células humanas a través de un receptor (CD46) sobreexpresado en tumores humanos. Además se le han introducido también marcadores solubles (como el CEA; el virus es el MV-CEA virus), o genes que facilitan su imaging y terapia, como el gen del human thyroidal sodium iodide symporter (NIS); el virus se llama MV-NIS. De momento se han hecho estudios en fase I con el MV-NIS en pacientes con mieloma después de la inyección intravenosa, o con el virus administrado intraperitonealmente para pacientes con cáncer de ovario. En próstata, aunque hay previsión de empezar todavía no hay datos clínicos. Los estudios con este tipo de virus los lideran grupos de la Clínica Mayo en EE.UU.
adenovirus: Hay muchísima más experiencia clínica porque fueron de los primeros virus que se manipularon genéticamente para ser tumor-selectivos y testados en ensayos clínicos. El virus pionero fue Onyx-015 (el primer ensayo es de 1999). Sin embrago este virus es muy atenuado y se ha acabado descartando por poco potente (pese a que no daba problemas de toxicidad). Actualmente el virus más avanzado es el Ad5yCD/mutTKSR39rep-ADP, que se encuentra en fase III para próstata. También es muy interesante en este momento el AdD24RGD testado en fase I para glioblastoma (en MD Anderson Cancer Center, Houston EE.UU.) y en cáncer de ovario (en Alabama, EE.UU.).
E. Sainz Corada
Madrid
Se define como viroterapia la administración de virus modificados genéticamente capaces de destruir únicamente las células tumorales y generar miles de copias de sí mismo que destruyen las células malignas vecinas, actuando así como un fármaco con capacidad de autoamplificación.
También denominada terapia vírica oncolítica, fue descubierta a principios del siglo XX cuando se comenzó a observar que algunos pacientes con cáncer que contraían ciertas infecciones virales lograban curarse. Mucho ha llovido desde entonces, pero no ha sido hasta hace unos años que esta terapia ha resurgido con fuerza con algunos éxitos en su haber (como el H101 de la empresa china Shanghai Sunway Biotech para tumores de cabeza y cuello, el único registrado por el momento) y, sobre todo, muchas esperanzas puestas en el futuro.
Icovir-5
Sirva como ejemplo la primera spin-off —VCN Biosciences— surgida recientemente del Instituto Catalán de Oncología-Idibell de Barcelona. El Grupo de Viroterapia Génica del ICO-Idibell, que dirige Ramón Alemany, lleva trabajando desde hace tres años con el virus Icovir-5 para conseguir llevarlo a ensayo clínico fase I. A falta de la aprobación del Ministerio de Medio Ambiente, esperan poder iniciar a finales de este mismo año el reclutamiento de pacientes de melanoma, glioblastoma y neuroblastoma, cuenta Alemany.
Mientras tanto ya trabajan en una versión más potente, llamada Icovir-17 “que pensamos desarrollar hacia la clínica desde VCN Biosciences”, continúa este experto que también es jefe científico de la spin-off. “Icovir-17 se diferencia principalmente de Icovir-5 en que expresa el gen de la hialuronidasa, que rompe la matriz extracelular del tumor y así favorece la dispersión del virus oncolítico dentro del tumor”, explica.
Por otro lado desde VCN también se está proponiendo un nuevo candidato más avanzado (VCN 01) “para el que empezaremos a pedir autorizaciones de aquí a un año, y esperemos que de aquí a unos dos años podamos llevar también a fase 1, en este caso probablemente para páncreas y tumores de cabeza y cuello”, cuenta Manel Cascallo, también del Grupo de Viroterapia Génica del Laboratorio de Investigación Traslacional del ICO.
Delta-24
El del ICO no es el único equipo con participación española que investiga con viroterapia. En estrecha colaboración con Ramón Alemany, Candelaria Gómez-Manzano y Juan Fueyo, del Departamento de Neuro-Oncología del MD Anderson Cancer Center de Houston, han caracterizado el efecto anti-cáncer de un adenovirus modificado, predecesor del Icovir-5 llamado Delta-24.
Ahora, diez años después de que se publicase el primer informe científico, el virus está siendo inoculado en pacientes con gliomas malignos que han sido refractarios a la terapia convencional que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia (la usada con más frecuencia en pacientes con tumores cerebrales). Se trata de un estudio clínico de fase I, diseñado para detectar toxicidad después de la inyección de Delta-24 por un neurocirujano directamente en el tumor cerebral, tras la cual el paciente es monitorizado los meses siguientes.
“Por el momento hemos tratado a seis pacientes. Los resultados son muy alentadores, aunque preliminares. No hemos detectado ningún tipo de toxicidad atribuible al adenovirus en los tumores —explica en primicia a GM Fueyo—. Hemos encontrado también que existen respuestas radiográficas, por ejemplo que el tumor disminuye de tamaño después de la inyección del virus en el examen sucesivo con resonancia magnética”. Por el momento las dosis administradas a los pacientes son subterapéuticas.
“Tenemos buenos resultados en la combinación de Delta-24 con temozolomida. En ratones con un tumor cerebral la combinación de temozolomida y Delta-24 induce supervivencias superiores al 80 por ciento. Estamos trabajando para poder iniciar un estudio clínico con Delta-24 y temozolomida a finales del 2010”, continúa.
Otro proyecto en el que están invirtiendo tiempo y personal es en determinar si pueden usar células madre para la distribución sistémica del Delta-24. “Nuestros datos indican que células madre de la medula ósea son capaces de transportar Delta-24 a los tumores cerebrales y mejorar la supervivencia de ratones en los que se han implantado tumores cerebrales”.
Alternativa real
Además de con los adenovirus el equipo de Fueyo ha comenzado a interesarse en herpes virus. Estos virus fueron los primeros en emplearse como viroterapia para tumores cerebrales y creen que “su potencial terapéutico aún no ha sido explorado completamente”.
A pesar de los éxitos Alemany recuerda que aún quedan importantes dificultades por salvar y mucho camino por recorrer. “Esperemos que los oncólogos y Farmaindustria vean la viroterapia como una alternativa real para tratar el cáncer”, concluye.
