“El planteamiento es revolucionario. Somos muchos los que llevamos años soñando con curar el cáncer con fármacos, y parece que ahora empieza a ser una realidad”. Así de esperanzado se ha mostrado Rafael López, presidente de la Fundación ECO, tras conocer los resultados de un pequeño estudio sobre cáncer de recto que confirman una respuesta clínica completa en los 14 pacientes que recibieron tratamiento de inmunoterapia con el fármaco dostarlimab como primer paso. Estos innovadores hallazgos han sido presentados en la reunión anual de ASCO y publicados en The New England Journal of Medicine.
Se trata de un estudio en fase II con pocos participantes, en concreto 18. De ellos, 14 terminaron el tratamiento y llevan en remisión completa un año. Los otros cuatro pacientes aún continúan con el tratamiento y aunque están respondiendo, es demasiado pronto para confirmar una respuesta clínica completa. “Es un estudio preliminar con muy pocos pacientes, muy seleccionados por una alteración en un déficit en la reparación del DNA, que aproximadamente suele ocurrir en el 5 por ciento de los pacientes de cáncer de recto”, apunta López, también jefe del Servicio de Oncología Médica del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Y es el que el estudio es muy específico para un tipo de patología, va dirigido al cáncer de recto localmente avanzado con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMRd).
A pesar de los sorprendentes resultados con la desaparición del tumor, según Rafael López conviene ser cautos, puesto que el ensayo tiene limitaciones. “Una es el escaso número de pacientes, y otra el poco tiempo transcurrido, por lo que aún es temprano para hablar de curación”, señala.
Detalles del estudio
Este nuevo enfoque de terapia “inmunoablativa” utiliza la inmunoterapia para reemplazar la cirugía, la quimioterapia y la radiación para extirpar el cáncer, tratamiento estándar para este tipo de tumor.
Andrea Cercek y Luis Alberto Diaz, Jr., ambos investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) han dirigido este ensayo clínico con una tasa de respuesta completa del 100 por cien entre sus pacientes.
“Dado que el cáncer colorrectal MMRd responde al bloqueo de PD-1 en el entorno metastásico , planteamos la hipótesis de que el cáncer rectal deficiente en la reparación de errores de emparejamiento localmente avanzado es sensible al bloqueo del punto de control y puede alterar los requisitos para la quimiorradioterapia y la cirugía, o eliminar la necesidad de tratamientos adicionales en conjunto”, explicó Cercek.
Los investigadores de MSK realizaron un estudio prospectivo en el que se administró dostarlimab como agente único, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1, cada tres semanas durante seis meses en pacientes con adenocarcinoma rectal en etapa 2 y 3 con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento. La pauta del tratamiento inicial continuaba con quimiorradiación estándar y cirugía. Sin embargo, al observar una respuesta clínica completa en todos, fueron elegibles para la omisión de quimiorradioterapia y cirugía.
Los 14 que iniciaron el tratamiento en el ensayo y tuvieron al menos seis meses de seguimiento lograron una respuesta clínica completa sin evidencia de tumor en la resonancia magnética, FDG-PET, visualización endoscópica, examen rectal digital o biopsia.
Hasta la fecha, ningún paciente ha requerido quimiorradioterapia o cirugía, y no se han observado casos de progresión o recurrencia durante el seguimiento. Además, tampoco se observaron eventos adversos graves.
Aunque se necesita un seguimiento más prolongado para evaluar la duración de la respuesta, “estos hallazgos cambian la práctica para los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado MMRd”, dijo Diaz.
Dostarlimab y su mecanismo de acción
El fármaco utilizado en el ensayo es dostarlimab, de GlaxoSmithKline. “Se trata de un inhibidor de los puntos de control, lo que llamamos una inmunoterapia moderna. Lo que hace es despertar los leucocitos propios para que estos ataquen al tumor.”, explica Rafael López. El presidente de la Fundación ECO señala que “los tumores, que son muy listos, adormecer de algunas forma a los leucocitos, y hace que estos leucocitos no ataquen a los tumores”, de esta forma este tipo de fármacos lo que consiguen es “despertar las propias defensas nuestras, para que ataquen al tumor”, apunta López.
Dostarlimab, no es un fármaco nuevo. Hace un año la Comisión Europea lo aprobó como la primera terapia anti PD-1 para el cáncer de endometrio recurrente o avanzado en Europa.
Sin embargo, no se trata de un medicamento específico para un cáncer determinado. “Son fármacos generales. De hecho el autor senior de este trabajo, Luis Díaz, empezó a trabajar hace años con pacientes y uno de sus trabajos más importantes es con otro fármaco, otro inhibidor de los puntos de control para pacientes con cáncer avanzado de colon y recto con la misma alteración de reparación de defectos del DNA que demostró una altísima respuesta con este tipo de fármacos”, indica López.
Implicaciones del tratamiento
Así es, su trabajo inicial condujo a un cambio de paradigma en el tratamiento de personas con tumores MMRd en 2017 cuando la FDA anunció la primera aprobación pan-tumor para pacientes adultos y pediátricos con tumores MMRd metastásicos que progresaron después de un tratamiento previo. Esta fue la primera aprobación agnóstica del sitio de la FDA. “A medida que avanzamos en nuestra investigación, prevemos que el bloqueo de PD-1 se evaluará en otros tumores MMRd, incluidos los cánceres pancreáticos, gástricos y de próstata aún no metastásicos en el entorno neoadyuvante, lo que podría abrir la puerta a un enfoque pantumoral similar a MMRd en la enfermedad metastásica”, destacó el investigador Luis Alberto Diaz, Jr.
“Prevemos que el bloqueo de PD-1 se evaluará en otros tumores MMRd, incluidos los cánceres pancreáticos, gástricos y de próstata aún no metastásicos en el entorno neoadyuvante, lo que podría abrir la puerta a un enfoque pantumoral”
Luis Alberto Diaz, Jr, autor del estudio.
“La cirugía y la radiación tienen efectos permanentes sobre la fertilidad, la salud sexual, la función intestinal y vesical. Las implicaciones para la calidad de vida son sustanciales, especialmente en aquellos en los que el tratamiento estándar afectaría la capacidad de procrear. Dado que la incidencia del cáncer de recto está aumentando en adultos jóvenes, este enfoque puede tener un gran impacto”, explicó una de las autoras del estudio, Andrea Cercek.
¿Qué supone este hallazgo?
Este esperanzador hito para la oncología abre las puertas a futuros estudios con diferentes tipos de cáncer, algo que el jefe de Oncología del Hospital de Santiago de Compostela, ve como una oportunidad, “casi todos los tumores con alteración en el sistema de reparación, con inestabilidad microsatélites, que es como les llamamos, tienen una alta probabilidad de responder a estos modernos fármacos de inmunoterapia”, subraya.
“Casi todos los tumores con alteración en el sistema de reparación, con inestabilidad microsatélites, que es como llamamos a estos, tienen una alta probabilidad de responder a estos modernos fármacos de inmunoterapia”
Rafael López, presidente de la Fundación ECO.
Al constatar los buenos resultados, López tiene claro que los ensayos se van a ampliar, “si no lo están haciendo ya”, con otros tumores con inestabilidad. Algo que celebra, porque “esta es una de las pocas veces que con fármacos se puede curar, entre comillas, y por tanto el camino de la curación del cáncer tiene que ir por la investigación y aquí tenemos la demostración. Ojalá existan muchas más situaciones así”, afirma el presidente de la Fundación ECO.
