El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica en la que, hasta hace apenas un años, había pocas opciones terapéuticas. No obstante, los avances en investigación han mostrado paulatinamente hallazgos sobre diversos mecanismos de acción que mejoran notablemente el pronóstico de la enfermedad y la calidad de vida de quienes viven con ella.
Así, en el marco del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 2024, la compañía Johnson & Johnson ha presentado datos sobre tres tratamientos y su impacto en mieloma múltiple.
Teclistamab: respuestas profundas y duraderas
Primeramente, la compañía ha hecho públicos datos a más largo plazo del estudio pivotal Fase I/II MajesTEC-1 de teclistamab (Tecvayli) que muestran respuestas profundas y duraderas en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) triple expuestos 1 , que han recibido tres o más líneas de tratamiento previas, incluidos los pacientes que cambiaron a una menor frecuencia de administración. Asimismo, otras comunicaciones destacan el potencial de la administración escalonada ambulatoria con tocilizumab profiláctico en
el estudio MajesTEC-1 y el estudio Fase II OPTec, así como los primeros resultados del análisis de subgrupos de pacientes con características de alto riesgo, que se presentarán en el Congreso Anual de 2024 de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que tendrá lugar en Madrid del 13 al 16 de junio. La cohorte de seguridad del estudio MajesTEC-7 sobre la administración de teclistamab en primera línea también se ha presentado en ASCO.
En palabras de Niels van de Donk, catedrático de Hematología de los Centros Médicos Universitarios de Ámsterdam e investigador principal del estudio, “con datos de seguimiento a más largo plazo que cualquier otro anticuerpo biespecífico, teclistamab continúa demostrando la persistencia de respuestas profundas y duraderas en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que tienen pocas opciones de tratamiento”. “Los resultados del estudio MajesTEC-1 indican el potencial de teclistamab para contribuir a transformar el paradigma de tratamiento, y los estudios clínicos están investigando si teclistamab puede suponer un avance para mejorar la atención y el manejo de una
población más amplia de pacientes”.
Los resultados de MajesTEC-1 muestran que, tras una mediana de seguimiento de 30,4 meses, los pacientes tratados a la dosis rcomendada para la fase 2 (RP2D) presentaron una tasa de respuesta global (TRG) del 63 por ciento, con respuestas cada vez más profundas y con un 46 por ciento de pacientes que alcanza una respuesta completa (RC) o mejor. 1 Para los pacientes con RC o mejor, no se han alcanzado aún las medianas de DDR, SLP y SG y las tasas estimadas de DDR, SLP y SG a 30 meses fueron del 61 por ciento, 61 por ciento y 74 por ciento, respectivamente. 1 Los pacientes que alcanzaron una respuesta parcial o mejor después de un mínimo de cuatro ciclos de tratamiento (Fase I) o que mantuvieron una RC o mejor durante un mínimo de seis meses (Fase II) según el protocolo tenían la opción de cambiar a la administración quincenal (cada dos semanas) (c2s). 1 Además, 37 de los 38 que cambiaron a la administración c2s mantuvieron las respuestas. En cuanto al perfil de seguridad, destaca la disminución de la aparición de infecciones graves a lo largo del tiempo; en cuanto a los acontecimientos adversos, los más frecuentes incluyeron la neutropenia, trombocitopenia, linfopenia e infecciones (algunas debidas a la COVID-19).
Edmond Chan, director senior para Europa, Oriente Medio y África del área terapéutica de Hematología de Johnson & Johnson Innovative Medicine indica que “estos resultados a más largo plazo siguen demostrando las ventajas de una administración menos frecuente de
teclistamab, proporcionando a los pacientes candidatos una opción más adaptada y cómoda, al tiempo que se consiguen respuestas profundas y duraderas”.
Cilta-cel: mejora de SLP y respuestas profundas
Por otra parte, se han comunicado resultados de un análisis de subgrupos del estudio fase 3 CARTITUDE-4. Los datos muestran que la CAR-T ciltacabtagén autoleucel, denominada también cilta-cel (Carvykti) mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con los tratamientos estándar, pomalidomida, bortezomib y dexametasona (PVd) o daratumumab, pomalidomida y dexametasona (DPd), en los pacientes con mieloma múltiple refractario a lenalidomida después de una línea de tratamiento previa, incluidos los pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo funcional. El alto riesgo funcional se definió como la enfermedad que progresa en los 18 meses posteriores a recibir un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o al comienzo del tratamiento de primera línea en pacientes sin TAPH.
Los datos del estudio CARTITUDE-4 respaldan la reciente aprobación por parte de la Comisión Europea (CE) de cilta-cel, la primera terapia dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA) aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos un tratamiento previo, incluidos un agente inmunomodulador y un inhibidor del proteasoma, han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento y son refractarios a lenalidomida.
Este análisis de subgrupos del estudio Fase III CARTITUDE-4 incluyó a 136 pacientes (cilta-cel, n=68; tratamientos estándar, n=68) que habían recibido una línea de tratamiento previa, incluido un inhibidor del proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador (IMiD), y que eran refractarios a lenalidomida. Después de una mediana de seguimiento de 16 meses (rango de 0,1 a 27), no se alcanzó la mediana de la SLP (NA) (intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento; no estimable [NE]-NE) en los pacientes que recibieron cilta-cel, en comparación con los 17 meses (IC del 95por ciento, 11-NE) del brazo control, como tratamientos de segunda línea (Hazard Ratio [HR]=0,35 [IC del 95 por ciento, 0,2-0,7; p=0,0007]).
El análisis de subgrupos adicional de 79 pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo funcional (cilta-cel, n=40; tratamientos estándar: n=39), no se alcanzó la mediana de SLP (18-NE) con cilta-cel frente a 12 meses (8-NE) con tratamientos estándar (HR=0,27 [IC del 95 por ciento, 0,1-0,6; p=0,0006]). 1 Los pacientes tratados con cilta-cel presentaron mayores tasas de respuesta global (88 por ciento; 80 por ciento), respuesta completa (RC) o mejor (68 por ciento; 39 por ciento), enfermedad mínima residual negativa (EMR-) (65por ciento, 10 por ciento), y una mediana de duración de la respuesta (mDDR) más prolongada (NA [16-NE]; 16 [8-NE]) comparados con aquellos que fueron tratados con tratamientos estándar.
En palabras de Luciano J Costa, profesor de Medicina y director del Programa de Mieloma Múltiple de la Universidad de Alabama en Birmingham e investigador principal del estudio, sabemos que los pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo funcional cuya enfermedad progresa en los primeros 18 meses del tratamiento inicial tienen mal pronóstico y hasta ahora no estaban bien representados en ningún ensayo clínico”. “Este análisis de subgrupos de CARTITUDE-4 aportaría pruebas de que estos pacientes se pueden beneficiar de cilta-cel y ayudará a los profesionales sanitarios a entender mejor el potencial de este tratamiento”, ha agregado.
En cuanto a los acontecimientos adversos, la proporción de pacientes con acontecimientos adversos debidos al tratamiento de grado 3 o mayor fue comparable entre los pacientes que recibieron cilta-cel frente a los tratamientos estándar como tratamiento de segunda línea (96por ciento, 96 por ciento) y aquellos con una línea previa de tratamiento y mieloma múltiple de alto riesgo funcional (100 por ciento, 97 por ciento), respectivamente. En total, fallecieron 11 pacientes en el subgrupo de cilta-cel con una línea de tratamiento previa y 11 pacientes en el subgrupo de tratamientos estándar de una línea de tratamiento previa. De los pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo funcional, fallecieron siete pacientes del grupo de cilta-cel y nueve de los que recibieron tratamientos estándar. De los siete fallecimientos en pacientes con una línea de tratamiento previa y mieloma múltiple de alto riesgo funcional, dos no recibieron cilta-cel como tratamiento del estudio y tres recibieron cilta-cel como tratamiento posterior.
“Muchos pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo funcional del análisis de subgrupos de CARTITUDE-4 consiguieron respuestas profundas y duraderas tras una sola administración de cilta-cel, lo que respalda el potencial de tratar a una población más amplia de pacientes”, ha declarado Jordan Schecter, vicepresidente y director del área del Mieloma Múltiple de Johnson & Johnson Innovative Medicine.
Daratumumab: mejora en nuevos diagnósticos
Por otra parte, datos del estudio fase 3 PERSEUS muestran la profundización de las respuestas y el mantenimiento de la enfermedad mínima residual (EMR) negativa a niveles de 10 -5 y 10 -6 con una formulación subcutánea (SC) daratumumab (Darzalex) en combinación con
bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd), seguida de un régimen de mantenimiento con daratumumab SC y lenalidomida (D-R), para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante.
Las tasas de negatividad profunda y mantenida de EMR se asociaron con una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) con el régimen cuádruple basado en daratumumab SC frente a VRd en estos pacientes. “Aspiramos a adelantarnos al cáncer aun siendo a día de hoy una enfermedad incurable. Opciones innovadoras como daratumumab proporcionan respuestas duraderas desde el tratamiento de primera línea, para intentar tener el mayor
impacto posible”, ha señalado Edmond Chan. “No nos conformamos y seguimos empeñados en hacer avanzar los regímenes basados en daratumumab para ayudar a transformar las experiencias de los pacientes con mieloma múltiple actuales y en el futuro”.
En el estudio PERSEUS, el brazo de D-VRd (n=355) alcanzó respuestas más profundas y mayores tasas de EMR negativa a lo largo del tiempo, con sensibilidades de 10 -5 y 10 -6 , en comparación con el brazo de VRd (n=354), con mayores tasas de respuesta completa o mejor al final de la consolidación (44,5 por ciento frente a 34,7 por ciento) y mantenimiento (87,9 por ciento frente a 70,1 por ciento). Las tasas de EMR negativa a 10 -6 aumentaron con el tiempo y fueron más altas de manera consistente en el brazo de D-VRd frente al de VRd: 43,9 por ciento frente a 20,9 por ciento (p=0,0001) a 12 meses; 57,7 por ciento frente a 27,4 por ciento (p=0,0001) a 24 meses y 63,9 por ciento frente a 30,8 por ciento (p=0,0001) a 36 meses. El brazo de D-VRd también presentó tasas más altas de EMR negativa sostenida durante al menos 12 meses (10 -6) , en comparación con el brazo de VRd: 47,3 por ciento frente a 18,6por ciento (p<0,0001). La tasa de SLP a 48 meses fue del 84,3 por ciento para el brazo de D-VRd en comparación con el 67,7 por ciento del brazo de VRd (Hazard Ratio [HR], 0,42; intervalo de confianza [IC] del 95por ciento, 0,30-0,59; p<0,0001).
El perfil general de seguridad de D-VRd se había presentado anteriormente en diciembre en el Congreso Anual de 2023 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) y fue consistente con los perfiles de seguridad conocidos de daratumumab SC y VRd. Los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3/4, hematológicos y no hematológicos, con D-VRd frente a VRd fueron neutropenia, trombocitopenia, diarrea, neumonía y neutropenia febril.
“La EMR negativa es una medida importante para predecir la supervivencia libre de progresión a largo plazo en los pacientes con mieloma múltiple”, ha declarado Paula Rodríguez-Otero, especialista del departamento de Hematología del Cancer Center de la Clínica Universidad de Navarra. “Las mayores tasas de EMR negativa profunda y sostenida con este régimen basado en la formulación subcutánea de daratumumab subrayan el potencial de D-VRd y el mantenimiento con D-R para intentar cambiar el paradigma de tratamiento de los pacientes candidatos a trasplante con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico”.
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