Hasta el año 2007 no había tratamientos sistémicos eficaces para pacientes con cáncer de hígado. Durante más de tres décadas, todos los fármacos evaluados habían fracasado en conseguir beneficio en supervivencia, apuntando que esta enfermedad es un tumor resistente a la quimioterapia.
Además, dado que el cáncer de hígado frecuentemente asienta sobre una cirrosis hepática de base, el tratamiento sistémico es especialmente complejo debido a su mayor riesgo de toxicidad en los pacientes con hepatopatía crónica. En la actualidad, nuevos tratamientos se han incorporado al arsenal terapéutico disponible para esta enfermedad. Sin embargo, el abordaje del cáncer de hígado tiene que salvar un nuevo escollo: las barreras en el acceso a los tratamientos sistémicos existentes en España.
Un tratamiento complejo
“El carcinoma hepatocelular (CHC), que es el cáncer hepático primario mayoritario, es una enfermedad compleja porque el tumor asienta sobre una patología hepática de base que condiciona la actitud terapéutica. En concreto, puede condicionar tanto la posibilidad de realizar una cirugía u otro tratamiento locorregional como influir en la farmacocinética y aumentar la potencial toxicidad de los fármacos empleados”, resalta Ana Matilla, coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid) y miembro de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH).
La enfermedad hepática de base no solo conlleva importantes implicaciones terapéuticas sino también pronósticas. En este aspecto, “disponer de más opciones de tratamiento, con perspectiva de supervivencias más largas, puede resultar un factor de riesgo competitivo de morbimortalidad”, apunta la especialista. Ello podría, a su vez, condicionar la evolución del paciente “ya que la enfermedad hepática puede progresar independientemente de la evolución del tumor”, advierte.
En España, más del 50% de los CHC se diagnostican fuera de los programas de cribado, con un porcentaje importante de pacientes en estadios no precoces de la enfermedad en los cuales los tratamientos con intención radical, resección quirúrgica, trasplante hepático o técnicas de ablación no son alternativas terapéuticas válidas.
“Los especialistas siempre utilizamos guías de práctica clínica para orientar nuestras actuaciones. En concreto, en el manejo del CHC se ha publicado ya la última actualización del documento de consenso español, en el que han participado todas las especialidades involucradas en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Y recientemente ha recibido el aval del Ministerio de Sanidad como guía del CHC” añade Matilla.
La llegada de los tratamientos sistémicos
El sorafenib fue el primer tratamiento sistémico con beneficio en la supervivencia de los pacientes con cáncer de hígado avanzado, convirtiéndose así en el estándar de tratamiento en primera línea. “En los últimos años ha habido importantes progresos terapéuticos, avances en cirugía laparoscópica y robótica, mejoras muy importantes en el manejo anestésico y preoperatorio de los pacientes, así como en todas las técnicas locorregionales, ablaciones por radiofrecuencia, microondas y tratamientos intraarteriales”, puntualiza la especialista. Sin embargo, el gran cambio fue la llegada del primer tratamiento sistémico que consiguió mejora significativa de la supervivencia de los pacientes no operables.
“Tras más de 30 años de fracasos, en 2007 llegó el sorafenib de la mano del doctor Jordi Bruix y del Grupo BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) del Hospital Clínic de Barcelona. Demostró que el CHC puede responder a las terapias diana y que determinados fármacos consiguen eficacia oncológica potente sin una toxicidad hepática inaceptable”, subraya Matilla.
La llegada del sorafenib fue el pistoletazo de salida de una intensa actividad investigadora, fundamentalmente centrada en el tratamiento sistémico. Tras él, durante al menos una década todos los fármacos evaluados en primera y en segunda línea en el tratamiento del cáncer de hígado avanzado no consiguieron resultados positivos. “Pero esto ha cambiado en los últimos años. Disponemos de fármacos con resultados positivos, tanto en primera como en segunda línea, con los que hemos aprendido que el CHC no es un tumor quimiorresistente, pero la hepatopatía de base hace que sea un tumor mucho más complejo de tratar”, añade.
La situación en España
Las principales agencias regulatorias internacionales han evaluado y aprobado para su uso dichos fármacos para el tratamiento del cáncer de hígado. En concreto, existen tres fármacos con resultados positivos en segunda línea – regorafenib, cabozantinib, ramucirumab– cuya evidencia robusta en ensayos clínicos los ha llevado a su aprobación por parte de las agencias regulatorias europea (EMA) y americana (FDA). “Sin embargo, estos fármacos no han sido aprobados para ser financiados en España”, expone la hepatóloga.
Respecto a la primera línea, la combinación de atelozizumab más bevacizumab está todavía pendiente de dictamen sobre su financiación en España. “Estamos seguros de que se resolverá de forma positiva, ya que ha demostrado ser un tratamiento más eficaz que el estándar previamente establecido”, explica Matilla, quien incide en que esta aprobación permitirá disponer de tres alternativas en primera línea. “Continuaríamos huérfanos en segunda línea, donde actualmente los pacientes no tienen ningún tratamiento financiado en nuestro país”, añade la coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón.
“Es difícil de entender que existan fármacos con un nivel de evidencia robusto, recomendados en las guías internacionales y en el documento de consenso español que ha recibido el aval del Ministerio, y en cambio en España no tengamos acceso a esos fármacos”
Ana Matilla, coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid)
Diferencia entre CC. AA.
Algunas Comunidades Autónomas (CC. AA.) han decidido financiar algunos de estos fármacos, pero en la gran mayoría de los hospitales no hay más alternativas terapéuticas disponibles que el sorafenib y el lenvatinib.
“¿Qué hacen los clínicos en estos casos? Contactar con centros más grandes que tengan ensayos clínicos en marcha para intentar que el paciente pueda beneficiarse del mismo. La iniciativa Oncoliver de la AEEH permite dar a conocer qué grupos a nivel nacional están realizando investigación clínica en cáncer hepático”, resalta Matilla. En este sentido, la plataforma Oncoliver intenta minimizar la inequidad que establecen las diferencias geográficas en cuanto el acceso a grupos multidisciplinares de centros de referencia.
“Debería haber una red de centros que permitiera el tránsito libre y fácil de los pacientes con una enfermedad tan compleja como es este tumor, para que todos ellos pudieran tener una valoración, cuando menos, en un centro de referencia con experiencia y con un grupo multidisciplinar establecido”, reclama la hepatóloga.
La inequidad existente en el acceso a fármacos lleva a que algunas CC. AA. tengan más facilidad de acceso a estos medicamentos de segunda línea, “mientras que, en la gran mayoría, los trámites administrativos son infinitos y la negativa a la autorización es la norma”, continúa Matilla. En este sentido, la experta recuerda que la AEEH creó el grupo de trabajo denominado TaskForce, que trabaja conjuntamente para intentar evitar esta inequidad con multitud de iniciativas y continuos contactos con el Ministerio de Sanidad.
“Es difícil de entender que existan fármacos con un nivel de evidencia robusto, recomendados en las guías internacionales y en el documento de consenso español que ha recibido el aval del Ministerio, y en cambio en España no tengamos acceso a esos fármacos”, denuncia.
“Se está evaluando también la adyuvancia a cirugía o de una ablación percutánea para intentar disminuir, retrasar, o evitar la recidiva, que ocurre en casi en el 75% de los pacientes a los cinco años de la cirugía y la radiofrecuencia”
Ana Matilla, coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid)
Futuro: combinaciones
La investigación clínica más avanzada está centrada en la combinación de tratamientos. “Al igual que ocurre en otros tumores, si atacas desde dos frentes que demuestran sinergias, el potencial beneficio terapéutico es mayor”, argumenta la hepatóloga.
A raíz de los resultados positivos de la combinación anteriormente mencionada de atezolizumab y bevacizumab en primera línea, muchas otras combinaciones están actualmente evaluándose. “Bien de una doble inmunoterapia, dos inhibidores del check point inmunológicos, o bien la combinación de un inhibidor de check point inmunológico con una terapia diana, ya sea antiagiogénico o inhibidor multiquinasa”, señala.
Los ensayos con estas combinaciones se encuentran actualmente finalizando la fase 3 del estudio, con lo cual es posible que lleguen resultados positivos de nuevas combinaciones en los próximos años. Asimismo, otras terapias combinadas se están evaluando también en segunda línea en pacientes que hayan progresado a una primera línea de tratamiento. Los resultados positivos de los tratamientos sistémicos en estadios tumorales avanzados han impulsado que se estén también evaluando en adyuvancia.
“Por otro lado, se está evaluando también la adyuvancia a cirugía o de una ablación percutánea para intentar disminuir, retrasar, o evitar la recidiva, que ocurre en casi en el 75% de los pacientes a los cinco años de la cirugía y la radiofrecuencia”, puntualiza. Por último, Matilla explica que se están evaluando también las terapias de combinación en adyuvancia con las terapias intraarteriales donde se ha demostrado un efecto sinérgico que puede mejorar la eficacia y, con ello, la mejora de la supervivencia libre de progresión.
