El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es una neoplasia maligna que comprende aproximadamente el 15 por ciento de los cánceres de pulmón y tan solo uno de cada tres son diagnosticados en etapa limitada (LS, por sus siglas en inglés). El CPCP ha sido designado como enfermedad huérfana por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) debido a su baja prevalencia, entre 1-5 por cada 10.000 personas en la comunidad europea. De hecho, más de dos tercios de todos los casos se diagnostican en estadio extenso, el doble que en etapa limitada.
El CPCP ha sido designado como enfermedad huérfana por la Agencia Europea del Medicamento (EMA)
En este sentido, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y el Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) han publicado una guía clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del CPCP. La guía destaca la resección quirúrgica, la terapia adyuvante con platino y etopósido y la quimiorradioterapia como los tratamientos mas recurrentes para estas neoplasias.
Esta guía se basa en la revisión sistemática de estudios relevantes publicados y con el consenso de 10 oncólogos expertos en tratamiento del GECP y un panel de revisión externo de dos expertos designados por SEOM.
Diagnóstico
No obstante, la guía señala que el diagnóstico anatomopatológico de CPCP debe realizarse utilizando la clasificación de la OMS. Es preferible la histología a la citología, donde el recuento cuidadoso de la mitosis es esencial, ya que es el criterio histológico más importante para distinguir el CPCP de los carcinoides típicos y atípicos. Este cáncer es un tipo de tumor neuroendocrino del pulmón caracterizado por células pequeñas de citoplasma escaso, bordes celulares mal definidos, cromatina nuclear granular fina y nucléolos ausentes o poco visibles.
Se recomienda el uso tomográfico por emisiones de positrones en pacientes con SL para ayudar a la radioterapia torácica en tumor localizado
La evaluación inicial debe incluir una anamnesis adecuada, que incluya antecedente médicos, exámenes físicos y de laboratorio con hemograma completo, bioquímica que incluya encimas hepáticas, sodio, potasio, calcio, glucosa, niveles de lactato deshidrogenasa y pruebas de función renal. En pacientes candidatos a radiación torácica radical, se deben realizar pruebas de función pulmonar. Para los pacientes con CPCP en estadio I-II elegibles para resección quirúrgica, se requiere una estadificación mediasintínica invasiva. Debe descartarse la presencia de síndromes paraneoplásicos neurológicos que puedan agravarse con la inmunoterapia.
La estadificación completa incluye una tomografía computarizada del tórax e imágenes cerebrales por resonancia magnética nuclear o una TC. Se recomienda el uso tomográfico por emisiones de positrones en pacientes con SL para ayudar a la radioterapia torácica en tumor localizado; en aquellos pacientes con metástasis solitaria se recomienda confirmación anatomopatológica para aclarar el estadio. En caso de existir daros directos o indirectos de infiltración de médula ósea, se debe completar el estudio con aspiración y biopsia de médula ósea.
Manejo de CPCP en etapa inicial
El 80-90 por ciento de los casos de CPCP en etapa inicial logran una mOS de 25 a 30 meses y una tasa de supervivencia a cinco años de 20 a 30 por ciento con tratamiento multimodal.
El objetivo de la cirugía debe ser la resección completa
Las recomendaciones de tratamiento para los estadios I-IIA, que representan menos del cinco por ciento de los CPCP, incluyen la cirugía después de la estadificación del mediastino, que debe realizarse mediante cualquiera de las dos cirugías (mediastinoscopua, mediastinotomía y torascopia asistida por video) o biopsia guiada por ecografía endobronquial o esofágica. Solo una minoría de pacientes con CPCP califican para la resección quirúrgica la lobectomía con una disección sistemática de los ganglios linfáticos es el procedimiento quirúrgico preferido.
El objetivo de la cirugía debe ser la resección completa. No se recomiendan las resecciones sublobulares. Los datos de revisión sistemática realizada en 2017 no respaldaron el papel de la cirugía en pacientes con CPCP en estadio I-III. Sin embargo, las conclusiones se vieron limitadas por la calidad y la obsolescencia de los resultados. Estudios más recientes han demostrado que la cirugía podría mejorar las tasas de supervivencia cuando el CPCP se diagnostica temprano. Se recomienda la combinación adyuvante de cisplatino más etopósido como tratamiento sistémico en el estadio I-IIA.
Estadio IIB-IIIC: papel de ChT y RT, secuencia, tiempo, objetivo de volumen, PCI y tratamiento de consolidación
La recomendación de tratamiento para dichas etapas es cCRT seguida de PCI. Una combinación de cisplatino más etopósido es el régimen de TCh recomendado. Sin embargo, la eficacia de los regímenes que contienen cisplatino versus carboplatino ha sido controvertida durante mucho tiempo. Un metanálisis confirmó el beneficio de supervivencia de los regímenes que incluían cisplatino, etopósido o ambos sobre otras combinaciones, mientras que otro metanálisis no reveló diferencias. Como era de esperar, el perfil de toxicidad difirió en ambos tratamientos. ChT debe recomendarse hasta cuatro ciclos. El carboplatino debe reservarse solo cuando el cisplatino está contraindicado. No obstante, debe evitarse la reducción de la dosis de ChT, especialmente durante los dos primeros ciclos, dado que las dosis iniciales altas de fármacos pueden conducir a una mejora significativa de la supervivencia a largo plazo en LS-CPCP.
Manejo del CPCP en etapa extensa (ES): tratamiento sistémico de primera línea
La inmunoterapia (IO), en particular las ICI dirigidas al “death-ligand 1”, se ha agregado a la QT estándar en el tratamiento de primera línea del CPCP. Dos ECA de fase III, IMpower-133 y Caspian han demostrado el beneficio de agregar atezolizumab y durvalumab, respectivamente, al doblete de platino y etopósido. En ambos ensayos, se incluyeron pacientes con ES-CPCP. Los resultados fueron consistentes al exhibir un beneficio significativo en el SG. De hecho, un metanálisis reciente de ensayos que usaron ICI evidenció que la adición de ICI al platino y etopósido produjo SG y beneficios de SLP.
CPCP recidivante: opciones de tratamiento de segunda línea y posteriores
Las respuestas a la ChT-IO de primera línea en ES-CPCP no duran en la mayoría de los pacientes. En el contexto de la recaída, se han definido tres escenarios clínicos basados en la sensibilidad previa a la TCh de primera línea basada en platino: enfermedad sensible, definida por la progresión de la enfermedad después de 3 meses de la última dosis de platino; enfermedad resistente; y enfermedad refractaria. En un análisis combinado de 21 estudios de CPCP de segunda línea en recaída, los pacientes sensibles tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (27,7 por ciento) y una mOS más prolongada (7,7 meses) en comparación con los pacientes refractarios.
El topotecán es el único fármaco actualmente aprobado en Europa para el CPCP de segunda línea
Todos los casos de CPCP en recaída deben evaluarse para su inclusión en un ensayo clínico. La decisión de tratamiento debe basarse en el PS, las comorbilidades, la toxicidad y el intervalo libre de enfermedad del tratamiento anterior. Para los pacientes sensibles cuya enfermedad ha recaído o progresado después de tres meses de haber completado el tratamiento de primera línea, se recomienda volver a administrar platino-etopósido ChT.
El topotecán es el único fármaco actualmente aprobado en Europa para el CPCP de segunda línea, basado en dos ensayos aleatorizados de fase III. A pesar de su modesta eficacia, la tasa de respuesta no superan el 25 por ciento y la mOS suele ser de 6 a 9 meses, ninguna otra terapia ha demostrado un beneficio de supervivencia con topotecán en ninguno de los múltiples ensayos aleatorizados de fase III en el contexto de recaída.
