Los investigadores han identificado una variedad de alteraciones genéticas en los cánceres cerebrales de glioma que los ayudarán a comprender cómo las diferentes mutaciones en un gen interactúan en particular con otras alteraciones genéticas y cuáles son más susceptibles de los tratamientos personalizados en adultos.
Al presentar los resultados de la investigación en el que asegura es el mayor grupo de pacientes con glioma hasta la fecha, Karisa Schreck ha asegurado en el 34.º Simposio Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC)-Instituto Nacional del Cáncer (NCI)- Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) sobre dianas moleculares y terapéutica del cáncer en Barcelona, que, aunque las diferentes alteraciones en el gen BRAF, que puede impulsar el desarrollo del glioma, se entienden bien en los gliomas que ocurren en niños, no ocurre así en el caso de los adultos, sobre las que hay más desconocimiento.
Schreck, profesora adjunta de Neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore (EE. UU.) señala que su investigación se ha centrado en el desarrollo de una terapia dirigida para el glioma con mutación BRAF. Cuando comenzó el diseño de su primer ensayo clínico, reparó en la amplitud de las mutaciones BRAF en adultos con cáncer de cerebro y en el hecho de que no se comprendía bien cómo responden a la quimioterapia tradicional. Su cohorte de pacientes, a su juicio la mayor hasta la fecha, le ha permitido comenzar a responder estas cuestiones y también diseñar ensayos clínicos mejor respaldados dirigidos a estos pacientes.
La importancia de identificar las alteraciones de BRAF en los tumores cerebrales estriba en que estas pueden ser determinantes para el tratamiento. Sin embargo, desafortunadamente no está claro qué tipos de alteraciones BRAF ocurren en adultos que padecen glioma y tampoco se sabe si las alteraciones BRAF específicas están asociadas o no con otras alteraciones genéticas o con un curso clínico diferente.
El término “glioma” cubre varios tipos de tumores que se originan en las células gliales del cerebro. El glioblastoma es el tipo más común en adultos y niños: se presenta en 3,23 por 100 000 personas, y solo el 7 por ciento de los pacientes con él sobrevive cinco años después del diagnóstico. Por eso son necesarios de manera urgente nuevos y mejores tratamientos. Se han desarrollado fármacos que apuntan a mutaciones BRAF específicas, como dabrafenib y trametinib, que inhiben la mutación BRAFv600E. Saber qué mutación o combinación de alteraciones genéticas provocan el cáncer de un paciente es algo crucial para elegir la mejor terapia, aquella ofrezca más probabilidades de prolongar la supervivencia.
Schreck y sus compañeros recopilaron datos del Dana-Farber/Harvard Cancer Center, el Hospital Johns Hopkins, el Project Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE) y The Cancer Genome Atlas (TCGA) en casi 300 pacientes con glioma, 206 de los cuales eran adultos. Analizaron su información clínica, incluidos los tratamientos que habían recibido y cuánto tiempo vivieron, y también sobre la estructura y composición molecular de los tejidos tumorales, incluidas las alteraciones genéticas. Luego, dividieron los tumores en tres grupos en función de cómo la alteración BRAF activaba una vía de señalización llamada ERK (quinasa regulada por señales extracelulares) que contribuye al cáncer: clase I (mutaciones como BRAFv600E, en las que BRAF es capaz de activar ERK por sí mismo), clase II (mutaciones en las que BRAF necesita emparejarse con otra molécula BRAF para activar ERK en un proceso llamado dimerización), y clase III (mutaciones que amplifican la señalización de ERK a través del gen RAS y otras moléculas de señalización), y también reordenamientos, ampliaciones y otras alteraciones genéticas no clasificadas.
Asimismo, Schreck asegura que ha descubierto que los gliomas alterados por BRAF en adultos y niños tienen características diferentes. Encontró más alteraciones BRAFv600E de clase I en adultos y más fusiones BRAF en gliomas infantiles (la fusión ocurre cuando parte de un gen BRAF se une incorrectamente o se “fusiona” con un gen diferente, lo que permite que cause cáncer). Las alteraciones de BRAFv600E se asociaron con una mejor supervivencia general en adultos con glioma, pero, para el tipo de glioma más agresivo —el glioblastoma—, esa mejoría desapareció y el aumento de la edad se asocia con una peor supervivencia en estos pacientes.
Los investigadores también encontraron que BRAFv600E confirió sensibilidad a la terapia personalizada en pacientes adultos, si bien ya sabían que el glioma con alteraciones BRAFv600E podría ser sensible al tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK. Este estudio mostró que los pacientes que recibieron estos tratamientos vivieron más que aquellos con la misma alteración BRAF y el mismo grado tumoral que no los habían recibido. También demostraron que había otras alteraciones de BRAF en pacientes con glioma que podrían tratarse con inhibidores de MEK o inhibidores de BRAF que alteran la dimerización. Esperan que este estudio motive a los investigadores a incluir el glioma con estas mutaciones en los ensayos clínicos que evalúan nuevos fármacos inhibidores de BRAF.
Las terapias dirigidas detuvieron el crecimiento o redujeron el glioma en seis de los 13 pacientes adultos tratados con ellas; seis pacientes tenían xantoastrocitoma pleomórfico, cuatro tenían glioblastoma multiforme, dos tenían astrocitoma pilocítico y uno tenía otro tipo de astrocitoma. El tiempo promedio (mediana) antes de que el cáncer progresara fue de cinco meses y el tiempo de supervivencia general fue de casi 14 años (y de cuatro años y medio en los pacientes con glioblastoma).
Schreck concluye que ella y sus colegas han encontrado una amplia gama de alteraciones genéticas en este gran grupo de pacientes con gliomas accionados por BRAF. Asegura la investigadora que los hallazgos sugieren que existen características biológicas distintas que pueden influir en los resultados clínicos y que deben estudiarse más a fondo para comprender su impacto.
Ruth Plummer, de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, es la presidenta del 34º Simposio EORTC-NCI-AACR señaló: “Estos resultados muestran cómo los gliomas pueden comportarse de manera diferente en adultos y niños, incluida potencialmente la forma en que responden a las terapias dirigidas. El estudio avanza en lo que sabemos sobre los gliomas en adultos y este conocimiento nos permitirá adaptar mejor los tratamientos al cáncer, según las variaciones específicas en el gen BRAF. También nos permitirá desarrollar nuevas y mejores terapias para abordar diferentes variaciones genéticas. El glioma puede ser una enfermedad difícil de tratar con éxito y necesitamos urgentemente encontrar nuevos medicamentos que nos ayuden a mejorar los resultados para estos pacientes”.
