El mieloma múltiple era, hasta hace un par de décadas, una de las enfermedades hematológicas “más odiadas” debido a que el avance en el tratamiento de la enfermedad era totalmente inexistente. En cambio, en los últimos 20 años, el crecimiento ha sido exponencial: se ha pasado de una patología que suponía una condena de muerte para el paciente a ser una enfermedad potencialmente curable. En este sentido, Juan José Lahuerta, coordinador del Grupo Español de Mieloma, del Programa Español de Tratamientos en Hematología (GEM-PETHEMA) ha desgranado para Gaceta Médica la realidad de esta enfermedad y el más que probable futuro esperanzador que le espera.
Pregunta. ¿Cuáles son las principales necesidades que presenta un paciente con mieloma en la actualidad, y en que áreas urge investigar o avanzar para garantizar que se les dé la mejor atención posible?
Respuesta. En el mieloma es necesario investigar en todas las áreas. No en vano, se ha avanzado mucho en los últimos años y los resultados han mejorado de forma drástica y el conocimiento biológico ha aumentado de forma impresionante. Sin embargo, no hay certeza de la curación del mieloma. Por lo tanto, las mejorías hay que consolidarlas en la búsqueda hacia la curación, que ahora parece que podría ser posible. Las curvas de supervivencia siguen siendo inclinadas, no hay ninguna horizontal; y aunque pensamos que un porcentaje alto de personas se van a curar, hay muchos otros cuya realidad no es tan esperanzadora.
“Estamos miles de médicos trabajando y las esperanzas son muchas, después de 20 años estamos tocando el cielo, pero aún no lo hemos ganado”
En estos momentos, el conocimiento sobre la utilización de la terapia celular contra las células tumorales del mieloma es sorprendente porque se han conseguido avances derivados exclusivamente de la investigación biológica. No obstante, llevar estos avances a primera línea aún requerirá más tiempo, pero estamos en la puerta de la curación del mieloma. Estamos miles de médicos trabajando y el panorama es riquísimo, las esperanzas son muchas y después de 20 años estamos tocando el cielo, pero aún no lo hemos ganado.
P. Las terapias CAR-T y los biespecíficos se han erigido como una alternativa real, ¿Cuáles son las principales líneas terapéuticas de la enfermedad y hasta dónde pueden llegar estos avances?
R. Los biespecíficos y las terapias CAR-T son líneas de trabajo que no forman parte de la primera línea terapéutica, porque el estándar terapéutico en primera línea aún no recoge, ni siquiera, la inclusión de anticuerpos monoclonales. Por otra parte, sea cual sea el beneficio que aporte, que va a ser muy importante, hay dos aspectos que hay que considerar: en primera línea van a ir unidos a terapias actuales que ya son muy eficaces, y es verdad que los monoclonales y los biespecíficos van a mejorar mucho los resultados, de hecho, ya existe un tratamiento que es muy potente (en primera línea). Respecto a las terapias CAR-T, uno de los principales problema es su elevado precio, aunque desde el punto de vista científico son súper interesantes. En este momento sólo unos pocos pueden acceder a ellas. No en vano, llegará un momento en que estas terapias serán más asequibles, y ahora su uso es más habitual sólo en unos pocos países europeos, Canadá, Australia, ni siquiera en EEUU es de uso habitual.
P. ¿Cuáles son las principales estrategias de tratamiento en mieloma?
R. La principal estrategia es una que todavía no está desarrollada: el diagnóstico precoz. Este plan se asocia a menos complicaciones, menos comorbilidades, menos fragilidad y mejor eficacia terapéutica. Desafortunadamente, la medicina primaria española actualmente no puede sustentar este cribado.
El mieloma es una enfermedad donde el perfil del paciente es heterogéneo y abarca todos los rangos de edad, aunque es muy infrecuente enfermos de menos de 15 años. Por regla general, afecta a partir de los 30 años. Así, dependiendo de la edad del paciente los tratamientos varían mucho porque la intensidad de los mismos esta ajustada a la situación biológica de estas personas. Un enfermo de 80-85 años no puede ser sometido a un trasplante, o un tratamiento con citotoxicidades, por tanto, esas diferencias son claves.
Para definir el abordaje hay que tener en cuenta si los pacientes son de nuevo diagnóstico y/o candidatos a trasplante. En los pacientes jóvenes, aunque el trasplante es el tratamiento más habitual no es el más importante. Por su parte, las personas de edad avanzada no se pueden someter a este tratamiento por sus condiciones biológicas. Sin embargo, según avanza la sociedad, la edad del perfil del paciente va aumentando. Es más, ya está realizando a personas de 70 años e incluso mayores.
“La principal estrategia es una que todavía no está desarrollada: el diagnóstico precoz”
Por tanto, para los enfermos denominados candidatos a trasplante hay un tratamiento inicial, muy intenso, que se erige como el mejor tratamiento disponible en esta fase de la enfermedad, el denominado esquema VRD (bortezomib, lenalidomida, dexametasona). De hecho, estamos pendientes de comunicar en los próximos meses los mejores resultados de la historia del mieloma múltiple producto de un ensayo clínico de nuestro grupo (GEM-PETHEMA). Estos resultados son fruto de la combinación del esquema VRD seguido de trasplante y de un tratamiento de mantenimiento a largo plazo con lenalidomida y dexametasona. Además, en un futuro muy próximo es muy probable que se vea beneficiada aun más por el añadido de anticuerpos monoclonales junto con la combinación de VRD.
En estos momentos, con los resultados del último ensayo clínico del grupo español de mieloma, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en primera línea es superior a los siete años, es una auténtica barbaridad; y la supervivencia a los siete años es del 74 por ciento. Es un hito porque en apenas dos décadas, el crecimiento ha sido exponencial. Tenemos una perspectiva de casi dos años en las que no hay muertos, y es muy probable que ahí halla pacientes curados. En cambio, en el caso de los pacientes mayores existen más combinaciones de tratamientos debido a la imposibilidad de hacer esquemas agresivos, lo que reduce notablemente las posibilidades (30-40 meses de SLP). En los muy mayores ni siquiera eso, porque está muy limitado debido a la toxicidad de los tratamientos.
P. ¿Hacia donde se dirige el abordaje del mieloma múltiple?
R. El abordaje del mieloma tiende hacia la introducción en primera línea de los biespecíficos, mientras que a las CAR-T aún les queda camino por recorrer debido a la complejidad de su producción y su coste; a pesar de que en los enfermos prácticamente terminales se producen respuestas sorprendentes de alta calidad, sigue habiendo recaídas. Y aún no ha llegado el momento de ensayar esto en primera línea. En estos momentos, el salto de las CAR-T pasaría por adelantar su uso a líneas anteriores de tratamiento. No obstante, aún queda un recorrido bastante largo, en muchos aspectos, pero sobre todo desde el prisma de la manufactura.
No en vano, cuando empezamos a trabajar con la lenalidomida y bortezomib tenían un precio muy alto, que ahora se ha reducido. El esfuerzo de la investigación ha sido y es brutal por ello, hemos conseguido esos siete años de SLP que antes era inimaginable.
P. ¿Qué ha aportado o puede aportar el ensayo gen21menos65 en el abordaje del mieloma múltiple?
R. Es un ensayo Fase III, muy potente y está caracterizado por tener tres brazos terapéuticos. El primero, la combinación de melfalán 200 tradicional con VRD ultrapotente, que es un esquema asequible y barato y se puede utilizar en todo el mundo. De hecho, creemos que con un tratamiento con VRD extendido y trasplante probablemente, hay posibilidad de lograr la curación del mieloma. En esta rama, que es experimental, hemos introducido un cambio radical intentando detectar ultraprecozmente la progresión, porque tenemos noticias, por análisis que hemos hecho en ensayos clínicos, que cuando los tratamientos de rescate se aplican de forma muy precoz son capaces de abortar la progresión al 100 por cien.
“El ensayo gen21menos65 es un ensayo de Fase III muy potente y está caracterizado por tener tres brazos terapéuticos”
En esa rama, que muy pocos se atrevían a ponerla como comparador, hemos conseguido muy buenos resultados. Hemos introducido los tratamientos de rescate precoz con sus fármacos, pero la clave no es utilizar el rescate precoz, sino conseguir la curación con ese tratamiento precoz extendido. Asimismo, la otra rama es una combinación de VRD intenso con isatuximab, aunque creemos que la combinación no está suficientemente desarrollada en los ensayos Fase III de registro.
Finalmente, hay otra rama de análisis en la que isatuximab se combina con un nuevo inmunomodulador que se llama iberdomida que está dando resultados sorprendentes en primera línea en ensayos Fase I y Fase II. Por lo tanto, no es un ensayo de registro a no ser que los resultados sean apabullantes, pero si es un ensayo de una potencia demostrativa muy muy alta en la que esperamos que las tres ramas den resultados brillantes.
P. ¿Cuáles son los principales retos a corto, medio y largo plazo para avanzar en el abordaje del mieloma?
R. Seguir poniendo el foco en la investigación. Hay que tener en cuenta que el mieloma está recibiendo feedback de investigación biológica y clínica, y tengo la sensación de que probablemente sea la entidad hematológica con un esfuerzo de investigación mayor. Yo creo que el esfuerzo llevado a buen término nos llevará al objetivo final: la curación. El mieloma era la enfermedad hematológica más ‘odiada’ porque era una patología que llenaba las salas de hematología de los hospitales de enfermos sufriendo y apenas había avances en el tratamiento. Es más, durante 30 años no se consiguió avanzar absolutamente nada, el tratamiento en los años 80 era el mismo que en 1950. Ese ‘odio’ al mieloma nos llevó a juntar fuerzas y a unirnos. Gracias a ello estamos consiguiendo resultados muy importantes. En definitiva, la estrategia es investigar más, investigar más, investigar más y cuidar el mieloma como es natural.
