Investigadores del Hospital 12 de Octubre de Madrid han participado en un estudio que ha demostrado la agresividad de un tipo de cáncer de próstata relacionado con las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, para el que existe una alternativa terapéutica basada en el uso de inhibidores de PARP.
Los resultados de la investigación se han publicado en la revista científica ‘Annals of Oncology’. Aunque las mutaciones de la línea germinal BRCA se han asociado con resultados adversos en el cáncer de próstata, la comprensión sobre las alteraciones somáticas/línea germinal en los genes de reparación de recombinación homóloga (HRR) y los resultados del tratamiento en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) era limitada.
En este sentido, este estudio profundizó en la prevalencia y los resultados asociados a estas alteraciones, especialmente en BRCA1 y BRCA2, en pacientes de CPRCm que inician un tratamiento de primera línea con inhibidores de la señalización del receptor androgénico (ARSi) o taxanos.
“En este estudio hemos tratado de averiguar la implicación que pueda tener la presencia de alteraciones en genes encargados de reparar el DNA en los tumores de próstata en cuanto a la respuesta a los tratamientos disponibles y el pronóstico de los pacientes con cáncer de próstata avanzado”, explica Elena Castro, autora senior e investigadora del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre. “
Método de estudio
Los investigadores agruparon datos de 729 pacientes con CPRCm, procedentes de cuatro estudios observacionales multicéntricos, que se tratasen con ARSi o taxanos en primera línea y que presentasen muestras tumorales adecuadas.
Estos pacientes se sometieron a un análisis emparejados de ADN normal y tumoral a través de secuenciación de nueva generación utilizando un panel de genes que incluía: ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2, RAD51B y RAD54L. Posteriormente, según los resultados obtenidos, se dividieron por grupos a los individuos en función de las alteraciones somáticas de la línea germinal que presentasen; con mutaciones BRCA1/2, con mutaciones HRR excepto BRCA1/2 (HRR no BRCA) y sin alteraciones HRR (no HRR). Por último, se evaluó la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr), la supervivencia libre de progresión 2 (SLP2) y la supervivencia global (SG).
Del total de pacientes, 96 (13,2 por ciento) entraron en el subgrupo de mutaciones BRCA; 127 (17,4 por ciento), en el grupo HRR no BRCA; y 506 (69,4 por ciento) en el grupo no HRR. Al comparar los datos los pacientes BRCA presentaron resultados significativamente peores que el resto de grupos, del mismo modo que presentaron SLP2 y SG más cortas que los pacientes no HRR no BRCA.
“Lo que hemos observado es que los pacientes que tienen ciertas alteraciones, en concreto en los genes BRC1 o BRC2, ya sean heredadas o que el tumor las ha adquirido, tienen un peor beneficio de los tratamientos habituales de los que disponemos en la actualidad, como la quimioterapia o los receptores de andrógenos. La supervivencia de estos pacientes es prácticamente la mitad que la de los pacientes que no tienen este tipo de alteraciones”, señala la especialista.
En conclusión, los pacientes con CPRCm en el subgrupo BRCA, en comparación con los subgrupos no BRCA, presentan peores resultados. Por lo que el cribado precoz de mutaciones HRR, especialmente BRCA1/2, es esencial para mejorar el pronóstico de los pacientes con CPRCm.
Inhibidores PARP
El equipo de investigadores también ha comprobado que utilizar inhibidores de poliadenosina disfosfato-ribosa polimerasa (PARPi) ofrece resultados significativos y un beneficio clínico importante para los pacientes con CPRCm con alteraciones en ciertos genes relacionados directa o indirectamente con HRR. En este caso, los hallazgos sugieren que el tratamiento de ARSi en combinación con PARPi como tratamiento de primera línea en pacientes con alteraciones de la HRR en tumores, particularmente BRCA1/2, pueden progresar más rápidamente que con el tratamiento ARSi estándar.
“En los últimos años se ha desarrollado las terapias conocidas como inhibidores de PARP, que funcionan especialmente bien en los pacientes con alteraciones en estos genes. Estos tratamientos llevan varios años utilizándose en el cáncer de ovario, también para el cáncer de mama y desde 2020 son varios los estudios que han demostrado la eficacia y el beneficio en cáncer de próstata“, apunta Castro, que añade que “primero se demostró en estadios más avanzados y poco a poco los estudios se han ido moviendo a fases más tempranas”.
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