El pasado 2 de julio, Arturo Fernández-Cruz, académico de número de la Real Academia Nacional de Medicina Española (RANME) y presidente de la Fundación Fernández-Cruz, ofreció una conferencia titulada ‘El futuro de la Medicina: la revolución biológica’. Fernández-Cruz desgrana en Gaceta Médica algunas de las claves de su intervención.
Pregunta. Su conferencia del pasado 2 de julio se tituló ‘El futuro de la Medicina: la revolución biológica’. ¿Cuáles fueron las bases de su intervención?
Respuesta. El mensaje de esta presentación pasa por definir el nuevo escenario creado por la evidencia de que el enfermar pasa siempre por un proceso que comienza con la activación de un gen que es leído por un mRNA, responsable de traducir el mensaje para sintetizar el producto final que son las proteínas-enzimas. Estas tienen como fin el metabolismo (responsable en la vida real de lo que somos) que llamamos fenotipo. Estos pasos en escalera definen los apartados de la moderna ciencia médica. De tal manera, lo que atañe a los genes se denomina “genoma”, para la transcripción del RNA “transcriptoma”, para síntesis de proteína “proteómica” y para su efecto metabólico “metabolómica”, lo que como hemos mencionado termina por definir lo que vamos a ser que es el llamado fenotipo. A ello hemos de aumentar el microbioma que son las bacterias que conviven con nosotros cuya importancia es cada vez más relevante como cooperador en el desarrollo de nuestro envejecimiento y enfermedades.
P. Y con estos cimientos, ¿En qué líneas se debe avanzar en cuanto a la genómica y el uso de técnicas como la edición genética?
R. Nuestro reto en el momento actual dentro de esta impactante historia de éxito de la medicina está en la genómica, logrando definir con precisión los algoritmos que combinados con el epigenoma y microbioma puedan alcanzar el sueño de predecir nuestro futuro de salud en forma de un video en el tiempo. Por otra parte, la herramienta de edición genética ha alcanzado con las nuevas tecnologías que superan a las tijeras genéticas CRISPR un apasionante presente. En este apartado una vez identificado una alteración en el alfabeto de nuestro genoma podemos añadir genes, silenciarlos o editarlos. La nueva tecnología como es el ‘lápiz genético’ generado en el laboratorio del Dr. Liu en el MIT en Harvard abre todavía más oportunidades, si cabe, de actuar corrigiendo, como un tratamiento de textos, los errores genéticos sin riesgo de producir como ocurre con el CRISPR daños en las estructuras vecinas de las hebras de ADN. La nueva técnica de edición genética basado en la recombinación de un ARN puente y que sustituye la encima Cas 9 por recombinadas es posiblemente uno de los pasos en los que tengo puesto más esperanzas de conseguir avances muy significativos. El planteamiento de intervenir de forma muy temprana los errores producidos por las mutaciones de nuestros genes es un giro copernicano en la práctica clínica.
P. Siguiendo este hilo, ¿Cómo se debe extrapolar este conocimiento al campo de la oncología?
R. Al abordar estos problemas hemos abierto nuevas carpetas en la generación de fármacos con la mejora de inmunoterapia en base a la edición genética. La aplicación de la inteligencia artificial generativa nos ha llevado a mejorar los tratamientos con células CAR-T que son linfocitos T editados para destruir las células tumorales. La variabilidad genética e inmunitaria dentro de cada tumor como entre las diferentes metástasis es muy grande, y que alguno de estos cambios genéticos proporciona a las células cancerígenas la capacidad de escapar del sistema inmunitario. En este sentido, la reciente evidencia del uso del Trastuzumab deruxtecán en uno de los canceres de la mama más devastadores, HER2 positivo, publicado en mayo 2024 en Nature Medicine explicó como el anticuerpo se une a una especie de antena, el receptor HER2, que se encuentra en la membrana de las células tumorales, entra en su interior y, una vez dentro, libera la quimioterapia para atacar y destruir a las células tumorales.
En el campo de las vacunas hemos conseguido alcanzar la vacuna contra el cáncer. De tal manera mediante la identificación de moléculas específicas de los tumores que se llaman neo-antígenos, podemos diseñar un traje a medida mediante la estimulación de la respuesta inmunológica de las células T. El cáncer de páncreas, el melanoma y tumores cerebrales están en ensayo.
P. ¿Cómo se aplican estos avances en genómica y terapia génica al desarrollo de nuevos medicamentos?
En los medicamentos hemos abordado una nueva línea de generación de los mismos. Se trata de que si queremos bloquear una anomalía de producción de una proteína o enzima responsable de la enfermedad la podemos evitar con terapia génica ya en uso o silenciando a los mRNA que traducen el mensaje genético con los fármacos llamados silenciadores. En el área cardiovascular disponemos ya de fármacos efectivos para bajar el colesterol o para la hipertrigliceridemia que creemos modificarán la práctica clínica. El otro mecanismo que consiste en bloquear con anticuerpos monoclonales también en uso en la hipercolesterolemia inhibiendo enzimas como la PCSK9 o la producción y depósito de la amiloide en el cerebro como en la enfermedad de Alzheimer están disponibles. Creo que es un nuevo paradigma en el que tenemos muchas esperanzas por la investigación en curso.
P. Hablando del desarrollo de nuevos fármacos, este año cabe destacar la llegada de tratamientos contra la obesidad. ¿Qué destacaría a este respecto?
En este año hemos dado un paso de gigante con los fármacos que utilizan los péptidos del hambre para el control de la obesidad y con ello la diabetes. De tal manera que le damos el lugar a la grelina como hormona gástrica que aumenta durante el ayuno induciendo hambre y decrece después de la ingesta. Sorprendentemente se expresa paradójicamente en rango normal en los obesos. Existe una investigación creciente en considerar su bloqueo selectivo como herramienta. Pero el avance indiscutible es la identificación de los efectos sobre el apetito que desde el intestino se producen la liberación de los péptidos del hambre. Como pilar de este sistema es reconocer que en el hipotálamo se integran las señales para coordinar la ingesta. De tal manera que aquellas neuronas que disminuyen el apetito contiene propiomelanocortina y las que lo inducen son ricas en neuropéptido Y. El tejido adiposo produce una hormona que es la leptina que induce inhibición del apetito. El tratamiento con forma recombinante de esta hormona es solo útil en la deficiencia congénita de leptina. Las obesidades por mutaciones monogénicas se han visto beneficiadas con tratamiento con el agonista selectivo de los receptores MC4 en hipotálamo que participa en la ruta de señalización hipotalámica leptina-melanocortina activando la saciedad. Con el SETMELANOTIDE se define un antes y un después en el tratamiento de la obesidad infantil.
P. Y más allá de este avance, ¿Qué suponen estos hallazgos de cara a abrir nuevas vías de investigación?
El impactante descubrimiento de aflorar que en el aparato digestivo hay una serie de péptidos liberados al comer, que producen un efecto de saciedad es la base del progreso en este área. El péptido 1 similar al glucagón GLP-1 ralentiza la digestión e interactúa con receptores cerebrales induciendo la sensación de llenado y saciedad. El liraglutide y el semaglutide análogos de este péptido son las expresiones de éxito en el mundo de la industria farmacéutica de obesidad por su eficacia. Esta se extiende además en optimizar el control de la diabetes, la corrección del hígado graso, el manejo del riesgo cardiovascular, la insuficiencia cardiaca y la prevención de la progresión de la enfermedad renal. El polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa GIP producido por el intestino delgado, tiene también su efecto sobre los receptores cerebrales que ya hemos mencionado El desarrollo de un nuevo medicamento ya en el mercado español combinando los efectos de ambos GIP y GLP-1 ha determinado no solo una mayor potencia sino desvelar una nueva acción beneficiosa sobre los portadores de síndromes de apnea del sueño. Dentro del sistema regulador del hambre y saciedad están también el polipéptido amiloide secretado por los islotes pancreáticos que denominamos Amilina su papel contra regulador de los efectos glucogenolíticos del glucagón se ven ampliados al producir también sensación de plenitud. En esta imparable carrera por ser más eficaces ha dado lugar a otros fármacos como el que combina el semaglutide con el análogo de la amilina. En la sala de espera están los denominados agonistas triples que incluye el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, el péptido 1 similar al glucagón y los receptores de glucagón. Estamos pues ante una revolución en el tratamiento de esta pandemia ‘obesidiabetes’ similar a lo que ocurrió con la aparición y uso de las estatinas para las enfermedades cardiovasculares.
P. Los avances en inteligencia artificial se extienden cada vez a más especialidades de la medicina. Más allá de en la toma de decisiones en diagnóstico y tratamiento, ¿Cuál es el presente y futuro de su aplicación en el desarrollo de nuevas terapias?
R. En pleno expansión y desarrollo se trata de una herramienta en la que existen más de 2000 sistemas en uso. Hemos creado y recogido millones de datos que constituyen las plataformas. Esto permite optimizar los diagnósticos y los tratamientos. La práctica clínica y el juicio clínico que ello conlleva no es más que un algoritmo y con ello diseñamos estrategias que no son más que tomas de decisiones en el que la IA es una herramienta de muy alto rendimiento. Los algoritmos para agilizar la gestión de pacientes en los sistemas de salud se mueven ya por este nuevo paradigma. Pero en el campo de la generación de nuevos fármacos la nueva aplicación del AlphaFold que permite la predicción de la estructura de proteínas con precisión es uno de los avances que debemos a Google DeepMind. La secuenciación rápida es también un antes y un después que nos permite generar una librería que tiene un gran potencial en definir las interacciones biomoleculares que tanto importan a la hora de producir nuestros medicamentos.
P. Desde su perspectiva, ¿Cómo ha vivido el camino hasta llegar a presenciar estos avances?
R. Entré en la academia de doctores de la mano del gran fisiólogo, el profesor Rodriguez Delgado, que desde la Universidad de Yale fue el pionero en los modelos experimentales en animales de los implantes cerebrales. En este sentido, recuerdo cómo se hizo viral su video del toro de lidia que lograba detener su embestida una vez se arrancaba hacia la muleta. Este camino de la ciencia desde 1998 ha evolucionado de forma admirable con resultados en los pacientes con paraplejias severas o ceguera. La empresa Neurolink ha desarrollado estas interconexiones entre el ordenador y el neurocórtex del cerebro de forma brillante. Los frutos de esta investigación certifican su éxito, con la evidencia documentada en la persona de Nolan Arburg que en diciembre del 2023 demuestra en videos como puede controlar el ordenador y participar en videojuegos. Pero lo apasionante y sin techo es la posibilidad ya probada de generar una cara a partir del genoma o a la inversa. Me parece además muy provocativo e impactante la generación de los llamados gemelos digitales para su uso en robots humanizados. La posibilidad de crear en el futuro de forma personalizada un avatar de uno mismo, mediante la inteligencia artificial es en realidad un sueño apasionante. Mediante los códigos genéticos-epigenómicos y los estilos de vida con los datos sobre los hábitos se permite generar nuestro doble y eso es para mí la ciencia ficción del futuro. En realidad, con mirada medica hemos de admitir que no somos una foto sino un video. Por ello ver tu video con lo que va a ser tu devenir es, desde el punto de vista médico, espectacular.
P. ¿Qué cree que va a suponer la llegada de estos avances como los gemelos digitales en la práctica clínica?
R. Como clínico que ve pacientes todos los días imaginar que podría ensayar en este avatar los avances de la medicina es un descubrimiento de grandes dimensiones con la “mirada medica del mundo” que yo tengo. Al mismo tiempo, los ensayos clínicos en los avatares que son la base de la evidencia científica para las decisiones en medicina permiten definir con medida muy ajustada la medicina de precisión.
P. Con todos estos avances, ¿Cuál es el horizonte que imagina en el futuro de la medicina teniendo en cuenta la revolución biológica?
R. Termino con una imagen utópica del futuro en el que nuestra fantasía te llevaría a imaginar vivir en un mundo en el que las enfermedades se han extinguido, el cambio climático es un mal recuerdo, una superinteligencia te cuida, enseña y divierte. Apasionante es entonces vivir en un mundo resuelto con un estado fuerte todopoderoso, centralizado con un cerebro infalible y economía planificada. Necesitamos recuperar las identidades apolíticas y defenderlas. Conseguir la conciliación y la paz.
También te puede interesar…
