La inmunoterapia contra el cáncer es un tratamiento que estimula las defensas del paciente para que puedan reconocer y eliminar el tumor. No obstante, muchos pacientes no responden al tratamiento porque los linfocitos T, un tipo de células inmunitarias, no funcionan adecuadamente para destruir el tumor, lo que provoca serios problemas clínicos.
En este contexto, los profesionales de la Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed han logrado identificar uno de los principales mecanismos de resistencia a la inmunoterapia con bloqueo de anti-PD-1/PD-L1, lo que ha permitido triplicar la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón. Este descubrimiento proporciona un nuevo mapa de objetivos terapéuticos, incluyendo las ubiquitinas CBL, que facilitarán el desarrollo de tratamientos que podrían beneficiar a los pacientes oncológicos que inicialmente no responden a la terapia. La investigación, liderada por David Escors y Grazyna Kochan, ha sido publicada recientemente en la revista internacional EMBO Molecular Medicine.
Dianas terapéuticas
La investigación llevada a cabo por Navarrabiomed ha caracterizado los mecanismos de disfuncionalidad de los linfocitos en pacientes con cáncer de pulmón mediante el análisis de datos ómicos y el uso de técnicas proteómicas y moleculares en líneas celulares, muestras de pacientes y modelos de ratones. En particular, se han estudiado los mecanismos de señalización de dos moléculas de control inmunitario, PD-1 y LAG-3, que se expresan en los linfocitos T de pacientes con cáncer e inhiben su actividad antitumoral.
Hasta ahora, se desconocían los mecanismos por los cuales PD-1 y LAG-3 cooperan para proteger al cáncer. En este sentido, por primera vez, el equipo de Oncoinmunología de Navarrabiomed ha descubierto los funcionamientos moleculares de la ruta PD-1/LAG-3 en las defensas de los pacientes. Durante el desarrollo de esta investigación, se han analizado datos de más de 40 tipos diferentes de cáncer, lo que aporta un altísimo valor tanto médico como científico. Tal y como aseguran los investigadores este trabajo proporciona un nuevo mapa de dianas terapéuticas, abriendo nuevas opciones para tratamientos farmacológicos.
El trabajo presenta como prueba el tratamiento farmacológico de una de las múltiples dianas identificadas, las ubiquitinas CBL. Al combinar estos tratamientos farmacológicos con anticuerpos de inmunoterapia, han logrado triplicar la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón altamente resistentes a los tratamientos convencionales, revirtiendo así la resistencia a la inmunoterapia mediada por PD-1 y LAG-3.
El estudio forma parte del trabajo doctoral de la investigadora de Oncoinmunología de Navarrabiomed, Luisa Chocarro, y ha contado con la participación activa de la investigadora del mismo centro, Ester Blanco. “Estos resultados permitirán entender mejor los complejos mecanismos que subyacen a la resistencia a inmunoterapia y desarrollar terapias dirigidas que contrarresten esos mecanismos para que un mayor número de pacientes con cáncer se pueda beneficiar del tratamiento”, señaló Luisa Chocarro.
Se han identificado las vías moleculares asociadas a la co-señalización de PD-1 y LAG-3 que median la resistencia al monobloqueo de PD-1. Se descubrió un objetivo farmacológico, el CBL-B, mediante técnicas genómicas y proteómicas en células T con co-señalización PD-1/LAG-3. La inhibición de CBL-B, combinada con el bloqueo de los anticuerpos PD-1 y LAG-3, triplicó la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón que presentaban una respuesta deficiente a las inmunoterapias. Los pacientes con disfunción inmunitaria en células T, resistentes a las inmunoterapias convencionales con anticuerpos, podrían beneficiarse de las combinaciones de bloqueos de inmunoterapia con inhibidores de CBL-B.
Los resultados obtenidos por los investigadores mostraron que las firmas de coexpresión del gen PD-1/LAG-3 se extrajeron de datos multiómicos relacionados con las funciones de las células T en cánceres humanos, revelando una firma PD-1/LAG-3 altamente disfuncional. Se analizaron las vías de señalización PD-1 y LAG-3 en células T mediante proteómica diferencial cuantitativa, encontrando que las ligasas de ubiquitina CBL E3 son un objetivo clave en la regulación de las vías disfuncionales de las células T, tanto en líneas celulares como en células T primarias de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). La inhibición farmacológica de CBL-B, combinada con el cobloqueo de PD-1/LAG-3, mostró una notable eficacia terapéutica en un modelo de cáncer de pulmón que no responde bien a las inmunoterapias.
