Durante décadas, dirigirse a las complejas vías metabólicas que dependen de nutrientes como la glucosa y la glutamina ha sido un enfoque terapéutico fundamental en el campo de la oncología. La glutamina, un aminoácido esencial, desempeña un papel crucial al proporcionar carbono y nitrógeno para diversas vías metabólicas que respaldan el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas. Esta molécula alimenta múltiples procesos metabólicos, incluida la bioenergética celular, la biosíntesis y el equilibrio redox.
Si bien la mayoría de los tejidos tienen la capacidad de sintetizar suficiente glutamina para mantener la homeostasis, la rápida proliferación celular y otras tensiones aumentan la demanda de este aminoácido. Este fenómeno es especialmente relevante en el contexto tumoral, donde los oncogenes estimulan un mayor catabolismo de nutrientes para respaldar el crecimiento de las células malignas, reduciendo así la disponibilidad de nutrientes para otras células en el microambiente circundante.
En este sentido, un nuevo estudio publicado en Science Advances, ha concluido que el antagonista de la glutamina DRP-104 bloquea la síntesis de purinas y se combina con inhibidores de puntos de control para promover la inmunidad antitumoral en los cánceres de pulmón con mutaciones KEAP1/NRF2.
Oncogenes y glutamina
Uno de los primeros vínculos identificados entre un oncogén y la dependencia de glutamina es el que involucra a MYC, que impulsa la expresión de la enzima glutaminasa (GLS), iniciando así el catabolismo de la glutamina en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Desde este primer descubrimiento, se han identificado otros genotipos tumorales que también muestran una dependencia significativa de la glutamina en modelos preclínicos. Por ejemplo, se ha observado una asociación particular en los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutaciones en los genes KEAP1/NRF2.
Las mutaciones que resultan en la pérdida de función de KEAP1 y la ganancia de función de NRF2 ocurren en aproximadamente el 20-25 por ciento de los pacientes con CPCNP. Estas conllevan un aumento en la expresión genética dependiente de NRF2. Y, además, se ha observado que estas mutaciones coexisten habitualmente con mutaciones en el oncogén KRAS y el supresor de tumores STK11.
Los tumores que presentan mutaciones en estos genes representan un subtipo particularmente complejo de CPCNP, conocido como subtipo KLK (KRAS, LKB1, KEAP1/NRF2). Estos tumores tienden a ser resistentes a las terapias dirigidas contra KRAS y a los inhibidores de puntos de control, y los pacientes con estos subtipos tienen un pronóstico generalmente desfavorable. Hasta la fecha, no existen opciones terapéuticas específicas dirigidas a este subtipo agresivo de CPCNP.
Aunque diversos estudios preclínicos sugirieron que los tumores con el genotipo KLK eran sensibles a la inhibición de GLS, los ensayos clínicos en pacientes con CPCNP y mutación KEAP1/NRF2 que combinaron el inhibidor de GLS CB-839 con quimioterapia e inmunoterapia estándar mostraron beneficios limitados o nulos en comparación con la quimioterapia e inmunoterapia solas. Esto conllevó a que se dejará de abordar esta vía de investigación.
Vías dependientes
En la actualidad, hay un renovado interés en abordar simultáneamente múltiples vías dependientes de glutamina para mejorar los resultados terapéuticos. Se han desarrollado profármacos diseñados para limitar la exposición sistémica y maximizar la concentración intratumoral de compuestos terapéuticos. Estos nuevos enfoques han revelado eficacia en modelos animales, suprimiendo el crecimiento tumoral y mejorando la inmunidad antitumoral sin los efectos secundarios observados en intentos anteriores.
Estos hallazgos sugieren que los compuestos como DRP-104 pueden ejercer sus efectos terapéuticos estimulando la inmunidad contra los CPCNP con mutación Keap1. Además, la caracterización molecular adicional ha revelado que DRP-104 remodela el microambiente inmunológico, promoviendo una función mejorada de las células T efectoras y reduciendo el agotamiento de las células T. Estos datos proporcionan una base preclínica sólida para avanzar en la investigación sobre la combinación de DRP-104 y la inhibición de puntos de control inmunológico en ensayos clínicos para el tratamiento del CPCNP con mutación KEAP1/NRF2.
Además, otros estudios recientes han destacado el papel del DRP-104 en la depleción de nucleótidos, principalmente a través de la inhibición de la síntesis de novo de purinas. Aunque este efecto es crucial para el control del crecimiento celular en cultivos y en células con mutaciones Keap1, se ha observado que el DRP-104 tiene un impacto mínimo en la síntesis o la abundancia de glutamato, lo que sugiere la existencia de otras rutas metabólicas para la producción de este metabolito. Asimismo, los hallazgos subrayan la complejidad de la dependencia de glutamina en los tumores y plantean nuevas preguntas sobre los enfoques terapéuticos dirigidos a esta vía metabólica en el tratamiento del cáncer.
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