Un grupo de investigadores ha descubierto que un fármaco que se dirige al gen clave que causa cáncer, MYC, ha sido capaz por primera vez de inhibir la función de este gen en un ensayo clínico de fase I. Hasta ahora, ningún otro fármaco había sido capaz de lograrlo de forma segura y eficaz.
Al presentar los resultados preliminares del ensayo en el 34º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre dianas moleculares y terapia del cáncer en Barcelona, España, Elena Garralda, directora de la Unidad de Desarrollo Temprano de Fármacos del Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) de Barcelona, y miembro del comité científico del simposio, ha asegurado: “MYC es uno de los objetivos ‘más buscados’ en el cáncer porque desempeña un papel clave en la conducción y el mantenimiento de muchos cánceres humanos comunes, como el de mama, próstata, cáncer de pulmón y de ovario. Hasta la fecha, no se ha aprobado para uso clínico ningún fármaco que inhiba MYC”.
Los científicos del VHIO desarrollaron una miniproteína llamada OMO-103 que puede entrar en las células y llegar al núcleo. En experimentos en el laboratorio y en ratones, demostraron que inhibió con éxito la capacidad de MYC para promover el crecimiento tumoral al bloquear la función de MYC de controlar el flujo de información de muchas mutaciones genéticas comunes que se encuentran en el cáncer.
A partir de abril de 2021, Garralda, en colaboración con investigadores de otros dos organismos españoles, inscribió a 22 pacientes en un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad de OMO-103 y ver si había signos tempranos de control del cáncer. Los pacientes presentaban una variedad de tumores sólidos, incluidos cáncer de páncreas, intestino y pulmón de células no pequeñas. Todos habían sido ya fuertemente pretratados, y habían recibido entre tres y 13 tratamientos previamente.
Se administró OMO-103 por vía intravenosa una vez por semana en seis niveles de dosis que oscilaban entre 0,48 y 9,72 miligramos por kilo de peso del paciente. Los investigadores tomaron biopsias de los tumores al comienzo del estudio y después de tres semanas de tratamiento para evaluar los niveles de actividad del gen MYC y otros indicadores biológicos del cáncer.
Para el 10 de octubre de 2022, ocho de los 12 pacientes que se sometieron a tomografías por ordenador después de nueve semanas presentaban una enfermedad estable y mostraban que el tratamiento había detenido el crecimiento del cáncer. De estos, dos tenían cáncer de páncreas, tres tenían cáncer de colon, uno tenía cáncer de pulmón de células no pequeñas, uno tenía un sarcoma y otro tenía un cáncer de glándula salival.
Actividad del fármaco
Garralda ha señalado al respecto: “Todavía es muy pronto para evaluar la actividad del fármaco, pero estamos viendo la estabilización de la enfermedad en algunos pacientes. Sorprendentemente, un paciente con cáncer de páncreas permaneció en el estudio durante más de seis meses, su tumor se redujo en un ocho por ciento y hubo una reducción en el ADN derivado del tumor que circula en el torrente sanguíneo. El paciente con un tumor de la glándula salival tiene una enfermedad estable y todavía está en el estudio después de 15 meses”.
“Lo más emocionante es que los marcadores biológicos muestran que estamos apuntando a MYC con éxito. Además, los efectos secundarios adversos son en su mayoría leves, lo cual es importante cuando pensamos en los próximos pasos y en combinar OMO-103 con quimioterapia u otras terapias”, ha matizado.
Los efectos secundarios más comunes relacionados con el tratamiento fueron unas reacciones leves a la infusión intravenosa, como escalofríos, fiebre, náuseas, sarpullido y presión arterial baja. Los niveles de dosis más altos se asociaron con más reacciones a la infusión. La inflamación del páncreas fue la única reacción limitante de la dosis, algo que ocurrió en un paciente.
El análisis de cómo se absorbió y procesó el OMO-103 en el cuerpo indicó que permaneció durante al menos 50 horas en el suero sanguíneo.
“Tenemos evidencia experimental de que esto podría ser una subestimación significativa de cuánto tiempo permanece el fármaco en el tumor. La evidencia de nuestro trabajo en ratones sugiere concentraciones de fármaco en el tumor que son al menos cuatro veces más altas que en la sangre”, ilustra Garralda. “Además, incluso después de un tratamiento a largo plazo, no pudimos detectar ningún anticuerpo antidrogas, lo que puede disminuir la cantidad de medicamento disponible y, por lo tanto, hacerlo menos efectivo”.
Conclusiones
Como conclusión, Garralda señala: “OMO-103 es el primer inhibidor de MYC en completar con éxito un ensayo clínico de fase I y estar listo para pasar a un ensayo de fase II. Hemos determinado que la dosis recomendada para la fase II es de 6,48 mg/kg”.
James L. Gulley, copresidente del 34º Simposio EORTC-NCI-AACR para el NCI y director del Servicio de Oncología Médic en el Centro para la Investigación del Cáncer, NCI, EE. UU, ha asegurado: “MYC juega un papel importante en muchas vías de señalización celular que promueven una variedad de tipos de cáncer diferentes, pero durante mucho tiempo se ha percibido como un objetivo ‘no medicable’”
“Los investigadores han dedicado mucho tiempo y energía a la búsqueda de medicamentos que se dirijan con éxito a MYC, pero ha resultado difícil desarrollar terapias que sean efectivas y que al tiempo no tengan efectos secundarios que sean demasiado graves para que los pacientes los toleren. Estos resultados, que muestran que los pacientes normalmente experimentan efectos secundarios adversos leves con OMO-103, son importantes de cara a los próximos pasos y a cómo podría combinarse con la quimioterapia. Esperamos con interés los resultados del ensayo de fase II”, ha finalizado Gulley.
