La infección por SARS-CoV-2 provoca un proceso inflamatorio recurrente, con una desregulación en la señalización de IL-6, que se considera un mecanismo de defensa clásico contra patógenos. En contraste, la transseñalización de IL-6 desencadena efectos proinflamatorios. En casos graves de COVID-19, las estrategias terapéuticas se han enfocado en la inhibición general de la IL-6, con resultados discutidos.
En este sentido, el grupo de investigación de Fisiopatología hepática del Instituto de Biomedicina de Sevilla – IBiS, en colaboración con miembros de la plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) – Salud Global – CSIC y la Universidad de Kiel (Alemania) han planteado una novedosa hipótesis: bloquear específicamente la transseñalización de IL-6 podría suprimir la respuesta inflamatoria mientras se conserva la actividad de defensa del huésped asociada a la señalización clásica de IL-6.
“Una de las principales características de la infección grave por SARS-CoV-2 es la inflamación intensa, con niveles elevados en sangre de proteínas que favorecen una respuesta inflamatoria potente y perjudicial y con fenómenos trombóticos en vasos sanguíneos”, indicó Matilde Bustos, investigadora del estudio y responsable del grupo de Fisiopatología hepática- IBiS. Este estudio describe que uno de los modos de señalización de la proteína IL-6 sobre el endotelio vascular está implicado en la inflamación intensa y los procesos de coagulación y trombosis observados en los pulmones durante la infección por SARS-CoV-2.
Para evaluar el impacto de la inhibición específica de la transseñalización de IL-6 mediante sgp130Fc en las manifestaciones a corto y largo plazo de COVID-19, se empleó el modelo de ratón transgénico K18-hACE2. Se llevaron a cabo análisis histológicos e inmunohistoquímicos, así como perfiles de marcadores proinflamatorios. Además, para investigar la transseñalización de IL-6 en células humanas, se utilizaron células endoteliales microvasculares de pulmón primario y fibroblastos, tanto en presencia como en ausencia de sgp130Fc.
Proteína IL-6
La proteína IL-6, cuyos niveles aumentan en la sangre de los pacientes con COVID-19, ha sido identificada como una de las principales causantes de la inflamación exacerbada, convirtiéndose así en un objetivo terapéutico clave para mitigar la enfermedad. Sin embargo, a pesar de su implicación en procesos perjudiciales, IL-6 desempeña un papel crucial en la defensa contra las infecciones. Los tratamientos utilizados hasta la fecha han inhibido globalmente la acción de esta proteína, afectando tanto sus efectos nocivos como sus funciones protectoras, lo que ha generado resultados controvertidos y un mayor riesgo de co-infecciones en los pacientes.
El estudio del IBIS se llevó a cabo utilizando un modelo de ratón susceptible a la infección por SARS-CoV-2, junto con cultivos de células humanas microvasculares pulmonares. Los hallazgos indican que los efectos perjudiciales de la IL-6 en el endotelio vascular contribuyen a la inflamación, al aumento de la permeabilidad vascular y a los procesos de coagulación y trombosis observados en los pulmones durante la infección por SARS-CoV-2.
“Nuestro grupo ha probado una terapia novedosa que inhibe de forma selectiva los efectos perjudiciales de la proteína IL-6, preservando sus propiedades beneficiosas, resultando en una disminución de la sintomatología y la mortalidad en los ratones infectados. Además, los ratones que sobrevivieron a la infección y no recibieron el tratamiento mantuvieron el daño en el pulmón a largo plazo, lo que puede relacionarse con el desarrollo de síndrome post-COVID o COVID persistente, mientras que los ratones tratados presentaron un daño menor”, explicó la investigadora del IBiS y primera autora del artículo, Mª Ángeles Rodríguez-Hernández.
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