¿Sería posible encontrar una solución para enfermedades neurodegenerativas que impliquen pérdida neuronal? Aún es pronto para contestar a esta pregunta, pero la puerta hacia las respuestas ya se ha abierto. Un grupo de investigadoras del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han liderado un estudio internacional que ha descrito proteínas clave en la generación de nuevas neuronas en el cerebro.
La generación de neuronas no es un proceso vinculado únicamente a la infancia. Las investigadoras explican que la clave del proceso reside en la capacidad de las células madre neurales de permanecer en el cerebro durante toda la vida del individuo. El potencial de estas células viene dado en su mayoría por la capacidad de mantenerse desactivadas durante largos periodos de tiempo para protegerse del agotamiento.
En este contexto, las investigadoras han descubierto en ratones un nuevo mecanismo que controla la activación de células madre en el cerebro y que promueve la generación de nuevas neuronas a lo largo de toda la vida, un proceso conocido como neurogénesis adulta. Este hallazgo ha sido el protagonista de la portada de la revista científica Cell Reports y pretende poner en el centro de debate la importancia de entender cuáles son las claves genéticas que pueden favorecer la neurogénesis adulta.
Proteínas cruciales en neurogénesis
El estudio explica que el nicho neurogénico adulto en el hipocampo se mantiene gracias al estado reversible de inactivación de las células madre neurales (NSCs), estado que las protege y mantiene a largo plazo. Cuando el cerebro lo necesita, estas células son capaces de activarse y generar nuevas neuronas en el hipocampo.
Este trabajo, que ha sido liderado por Aixa V. Morales, investigadora del Instituto Cajal del CSIC, adquiere una importancia relevante ya que el estudio describe unas proteínas que son fundamentales para activar la neurogénesis adulta: las proteínas Sox5 y Sox6.
Estas proteínas actúan en la parte del cerebro encargado de la memoria y el aprendizaje: el hipocampo.
Morales explica que han utilizado estrategias genéticas que “permiten eliminar selectivamente estas proteínas de las células madre del cerebro de ratones adultos y hemos demostrado que son esenciales para la activación de las células madre y para la generación de nuevas neuronas del hipocampo”.
Factores de transcripción
Los Sox son familias de factores de transcripción, es decir, proteínas que regulan la transcripción de genes que se adhieren a zonas del ADN para expresar o inhibir determinados genes según los tejidos. Dentro de la familia de SoxD, están las proteínas Sox5, Sox6 y Sox13.
Según explica en una entrevista con Gaceta Médica Cristina Medina, una de las autoras principales del estudio, “la investigación se centró en las proteínas Sox5 y Sox6, las cuales hemos visto que tienen la misma función en el contexto de neurogénesis adulta en hipocampo”.
Así, tal y como explica la experta, ambas se parecen en cuanto a estructura y funcionalidad, motivo por el que, en ocasiones, hacen tareas “redundantes y complementarias”. Por ello, se plantearon estudiar cómo podría afectar la expresión de estos factores de transcripción.
En este sentido, el documento muestra que la expresión de los factores de transcripción SoxD, Sox5 y Sox6 está enriquecida en NSCs activas. Medina explica que todo el trabajo se ha hecho en base a un modelo genético en ratones. Usando la eliminación inducible de Sox5 o Sox6 en el cerebro de un ratón adulto, las investigadoras muestran que ambos genes son necesarios para la activación de RGL y la generación de nuevas neuronas.
Metodología del estudio
Las expertas han dejado a los roedores llegar a estadios adultos (dos meses), y a través de un sistema de recombinación genético específico provocan “que en las células madre del giro dentado del hipocampo pierdan la expresión de Sox5 y Sox6”.
Ante este punto, Medina afirma que uno de los principales problemas que han observado es que, al eliminar esas proteínas en los roedores, la mayoría de las células no son capaces de volver a entrar al ciclo celular y activarse.
Durante el desarrollo del cerebro, las células madre embrionarias llegan a un punto en el que adquieren características de células madre adultas, siendo una de ellas la capacidad de quedarse “dormidas” en el cerebro adulto durante largos periodos de tiempo. Su activación posterior en adulto es crucial para el correcto funcionamiento del proceso de neurogénesis, indica Medina. Además, la pérdida de Sox5 dificulta la activación de RGL impulsada por estímulos neurogénicos como el enriquecimiento ambiental.
Llegados a este punto, si las células se encuentran dormidas y no son capaces de reactivarse, se generan menos neuronas en el individuo adulto. Las investigadoras hacen hincapié en la importancia de las proteínas Sox5 y Sox6, como “clave” para fomentar la neurogénesis adulta a través de la activación de las células madre.
Clave para enfermedades como alzheimer, ELA, huntington
Una vez descubierto este hallazgo, Medina explica que, en un futuro, se podría utilizar esta información para manipular de manera concreta estas células adultas y usarlo con objetivos terapéuticos.
En enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer donde muerte masiva de neuronas, se podrían diseñar estrategias para aumentar selectivamente estas proteínas (Sox5 y Sox6) para despertar las células madre neurales y ponerlas a producir nuevas neuronas que sustituyan a las neuronas perdidas, según explica Medina.
Además, las investigadoras señalan que hay unas enfermedades humanas raras que se deben a mutaciones en estas proteínas. Hasta ahora no se había descrito que en estas personas puede haber también alteraciones en el hipocampo.
“Nuestro trabajo ayudará a identificar posibles alteraciones en el hipocampo de esos pacientes y en un futuro intentar corregir genéticamente la pérdida de estas proteínas y por tanto los defectos en el cerebro de estos pacientes”, señalan.
El hecho de que estas células se despierten es clave en enfermedades como alzheimer, ELA, huntington o algunas demencias donde se ha demostrado en humanos que existen problemas para la reactivación de las células madre neurales adultas, ocasionando esto alguno de los síntomas de estas enfermedades.
“Si a un individuo adulto le suprimes la expresión de Sox5 y Sox6, ese individuo tendría un déficit en sus células madre neurales, ya que estas no pueden despertarse de la inactivación, no podría producirse la neurogénesis. Estas dos proteínas serían clave para reactivar a estas células”, explica Medina.
A nivel de mecanismo genético, estas investigadoras han podido demostrar como Sox5 y Sox6 regulan la expresión de una proteína proneural (ASCL1) a través del fomento de su expresión. Siendo clave esta proteína para activar a las células madre neurales en situaciones fisiológicas.
España, líder en la investigación
“Para mí, formar parte de la portada de la revista Cell Report ha supuesto un reconocimiento extra a nuestro trabajo, nos ayuda mucho por la visibilidad que podemos tener y es un proyecto en el que hemos puesto mucha ilusión”, subraya Medina.
“Abre la posibilidad de una aplicación terapéutica, esperamos que estos hallazgos puedan seguir en esta línea”
Cristina Medina, una de las principales autoras
Los próximos pasos del estudio esperan resultados prometedores. Medina explica que ahora mismo están centradas en el estudio de la etapa postnatal del desarrollo del hipocampo, donde empieza el origen de estas células neurales adultas.
Esta investigación ha contado con la participación de los grupos de Helena Mira, del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) y el de Carlos Vicario, del Instituto Cajal.
“Nuestro trabajo permitirá una mejor comprensión de las importantes alteraciones neuronales que se manifiestan en muchas enfermedades”, concluye por su parte, Aixa V. Morales.
