Si hay algún tipo de cáncer donde el diagnóstico precoz sea de especial relevancia, ese es el cáncer de páncreas. Un tumor poco frecuente, representa alrededor del 3 por ciento, pero muy agresivo; y es que cuando da la cara suele encontrarse en estadios muy avanzados y poco tratables. Esto lo sabe muy bien Núria Malats, jefa del Grupo de Epidemiología Genética y Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Concienciados de la importancia que tiene un diagnóstico temprano, Malats y su equipo iniciaron una investigación para hallar la relación entre el microbioma, el conjunto de microorganismos que habita en nuestro organismo, y el desarrollo del adenocarcinoma pancreático ductal, el más común de los tumores de páncreas. El estudio ha dado sus frutos, una firma molecular de 27 microorganismos en muestras de heces que podría predecir a pacientes de alto riesgo e incluso diagnosticar estadios muy precoces de la enfermedad. Tras este descubrimiento, el grupo de investigadores del CNIO se enfrenta ahora a desafíos que podrían cambiar la manera de abordar el cáncer de páncreas. Gaceta Médica ha hablado con la líder de este estudio, Núria Malats.
Pregunta. ¿Por qué el cáncer de páncreas es uno de los tumores con peor pronóstico?
Respuesta. Porque es muy agresivo biológicamente, va saltando etapas de una a otra de forma catastrófica de manera muy rápida, mientras que el resto de los tumores no. Otra razón es porque el páncreas está situado muy detrás de la cavidad abdominal, el tumor tiene suficiente espacio para ir creciendo sin que de síntomas y podamos diagnosticarlo precozmente.
Otra razón es que cuando comienza a dar la cara ya es muy tarde. Los síntomas son muy inespecíficos y no son identificados bien ni por el paciente ni por la comunidad médica de atención primaria como posible enfermedad grave. Todo ello hace que cuando se diagnostica el cáncer de páncreas la mayoría de los pacientes, en concreto se estima que un 80 por ciento, ya tenga la enfermedad demasiado avanzada como para hacer un tratamiento curativo. De ahí la importancia de lograr diagnosticarlo en etapas más precoces, para que puedan beneficiarse de un tratamiento curativo una mayor proporción de pacientes, porque un 15-20 por ciento es muy poco.
P. ¿En qué consiste esta firma génica de 27 microorganismos?
R. Son microorganismos que están presentes y ausentes en heces. La abundancia de estos organismos está diferencialmente presente en casos y en controles. Once de ellos están más presentes en pacientes con cáncer de páncreas mientras que 16 están menos presentes en pacientes con esta patología. Si tratamos toda la firma en conjunto, nos permite discriminar el cáncer de páncreas y por tanto predecirlo, tanto si está en un estadio avanzado como si está en uno incipiente. Esto nos hace pensar que esta firma génica nos puede permitir predecir el desarrollo del cáncer.
“Si tratamos toda la firma en conjunto, nos permite discriminar el cáncer de páncreas y por tanto predecirlo, tanto si está en un estadio avanzado como si está en uno incipiente. Esto nos hace pensar que esta firma génica nos puede permitir predecir el desarrollo del cáncer”
P. ¿Cómo habéis llegado a este hallazgo?
R. Empezamos sospechando que el microbioma podía tener un papel asociado a cáncer de páncreas con algunas evidencias previas, pero pensábamos que era sobre todo en microbioma oral. Por ejemplo, la periodontitis se ha sugerido que puede estar asociada a un mayor riesgo de cáncer de páncreas, aunque es cierto que esta hipótesis no está bien establecida. Mientras que la obesidad, el consumo de tabaco, la pancreatitis crónica o la diabetes son factores de riesgo bien establecidos, la periodontitis no lo es, pero hay sugerencias.
También seguimos la pista de algunos estudios previos que asociaban a varias bacterias existentes en la cavidad oral con el cáncer de páncreas. Todo esto fue lo que nos llevó a pedir financiación para realizar un estudio bien hecho, bien diseñado, con mucha información que nos permitiera contestar esta hipótesis primera: que el microbiota oral podría estar asociado a cáncer de páncreas. Sin embargo, no nos quisimos quedar ahí y lo extendimos el estudio también a microbiota intestinal. La sorpresa fue que justamente es el microbioma intestinal el que tiene mayor poder predictivo y el que nos ha permitido identificar a estos microorganismos.
P. Este nuevo descubrimiento, ¿pone en evidencia la relación entre el microbioma y el desarrollo de tumores?
R. Sí, estos microorganismos son marcadores, algunos de ellos por ejemplo también están presentes y tienen una función clave, es decir se ha estudiado su funcionalidad, en cáncer de colon. En cáncer de páncreas vemos que hay algunos que además de estar en heces, también están en tejido tumoral en el páncreas. Todo ello nos hace pensar que algunos de estos biomarcadores de microorganismos puedan tener una función, bien en el desarrollo del cáncer de páncreas, aumentando el riesgo; o bien disminuyéndolo, es decir, protegiendo del desarrollo del tumor. Pero aún no lo sabemos, esto tenemos que analizarlo. Lo que hemos identificado hasta el momento es una firma que sirve como marcador, ahora tenemos que estudiar la funcionalidad.
P. ¿Dónde habéis llevado a cabo el estudio?
R. La identificación de la firma la hemos hecho en población española, en pacientes del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y del Vall d’Hebron de Barcelona, pero también la hemos replicado en población alemana consiguiendo incluso mejores resultados. Por ello puedo afirmar que se trata de una firma robusta, fuerte y muy prometedora. Ahora lo que tenemos que hacer es ver con cuánto tiempo de antelación al diagnóstico de cáncer de páncreas, esta firma es capaz de predecir la aparición del tumor. Para ello necesitamos estudios a largo plazo, prospectivos.
“Se trata de una firma robusta, fuerte y muy prometedora. Ahora lo que tenemos que hacer es ver con cuánto tiempo de antelación al diagnóstico de cáncer de páncreas, estA firma es capaz de predecir la aparición del tumor. Para ello necesitamos estudios a largo plazo, prospectivos”
Además, este estudio ha sido realizado conjuntamente con profesionales del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL, Heidelberg), quienes han trabajado en las secuenciaciones. Esta es una de las ventajas de nuestra investigación en relación a anteriores, que analizamos datos de secuenciación de genoma microbiano, lo que se llama meta-genómica, con mucha profundidad. En estudios previos se ha analizado solamente un gen de las bacterias.
P. ¿En qué punto está el desarrollo de este kit de heces como método de diagnóstico?
R. Ya hemos solicitado la patente de esta firma génica, de los 27, eso ya está en marcha. Ahora el siguiente paso es ver cómo trasladamos esta firma a un kit que sea aplicable en población de riesgo. Tiene que ser un kit barato y fácil de utilizar. Tenemos que encontrar la manera de poder identificar estas especies en heces, de forma muy sensible y específica con una plataforma con métodos que no sean a nivel de genómica, que son los que hemos aplicado nosotros. Ahora es cuestión de hablarlo con las empresas que hemos identificado para empezar a fabricarlo.
“El siguiente paso es ver cómo trasladamos esta firma a un kit que sea aplicable en población de riesgo. Tiene que ser un kit barato y fácil de utilizar. Tenemos que encontrar la manera de poder identificar estas especies en heces, de forma muy sensible y específica con una plataforma con métodos que no sean a nivel de genómica“, apunta Malats.
P. Una vez patentado el kit de heces, ¿cuál sería el siguiente paso?
R. Utilizar el kit como prueba de cribaje, como se utiliza por ejemplo el kit de sangre oculta en heces para el cáncer de colon, y luego confirmar la presencia del tumor haciendo un seguimiento muy exhaustivo de estos pacientes para tratar de identificar lesiones muy pequeñas.
Si este kit nos permite identificar a los pacientes que lo están desarrollando, incluso antes de ver el tumor mediante pruebas de imagen, podremos detectarlo cuando todavía el tumor es tratable. Se trataría de un nuevo biomarcardor para el diagnóstico precoz del cáncer de páncreas. Necesitamos ir en etapas muy precoces, porque cuando da síntomas ya es demasiado tarde.
P. ¿Veis posible, a largo plazo, que además de como biomarcador en el cáncer de páncreas, se podría influir sobre esta firma génica y lograr evitar la aparición del tumor?
R. A lo mejor sí, pero necesitamos antes saber su función, qué función tienen estos microorganismos en el desarrollo del cáncer de páncreas. Ya tenemos algunas pistas, por ejemplo sabemos que algunos de estos protagonistas como el Lactobacillus bifidus, protege frente al cáncer de colon. Estas pistas nos podrían también ayudar a prevenir el cáncer de páncreas con probióticos o con algunas estrategias para incrementar los que protegen y disminuir los microorganismos que son dañinos. Pero todavía aún estamos lejos de esto también.
“Estas pistas nos podrían también ayudar a prevenir el cáncer de páncreas con probióticos o con algunas estrategias para incrementar los microorganismos que protegen y disminuir los que son dañinos”
Estos son estudios que se tienen que hacer primero con modelos de animales y luego trasladarlos a población humana mediante ensayos clínicos. Ya tenemos dos modelos en animales en marcha. Ahora hay diferentes retos. Este primer estudio nos permite, además de identificar esta firma muy robusta y prometedora, es abrir diferentes frentes para contestar las preguntas que tenemos encima de la mesa: si predice, ¿con cuánta antelación predice?, el kit y su funcionalidad, o si se podría modificar esta composición génica para prevenir el cáncer.
P. Un diagnóstico precoz, ¿en qué medida afectaría a la supervivencia de los pacientes con este tipo de cáncer?
R. Está aumentando la supervivencia, ahora hay tratamientos más eficaces para el cáncer de páncreas, pero acceden a ellos un porcentaje muy pequeño de pacientes. Los que se benefician, vemos que pueden sobrevivir al menos cinco años, y son considerados de larga supervivencia. Sin embargo, la media de supervivencia todavía está por debajo de un año. El 50 por ciento de pacientes viven menos de siete meses, por eso es tan necesario incrementar el porcentaje de pacientes que puedan ser tratados con esos tratamientos.
