Un grupo de investigadores liderados por expertos de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) han descrito el mecanismo de acción que permite que el fármaco en desarrollo ABTL0812 potencie los efectos de la quimioterapia en líneas celulares y modelos animales. ABTL0812 es una molécula pequeña derivada de un ácido graso poliinsaturado que está siendo desarrollada por Ability Pharmaceuticals. Por ahora, ya ha sido declarado medicamento huérfano para cáncer pediátrico neuroblastoma por las Agencias Europea del Medicamento (EMA) y la Agencia Americana del Medicamento (FDA).
El gen TRIB3 es clave
Como explica José Miguel Lizcano, investigador del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, “esta molécula activa la autofagia de las células tumorales, sin provocar apoptosis, y causa la muerte de éstas”. El mecanismo de acción descubierto durante el desarrollo de este fármaco y relacionado con la autofagia es que ABTL0812 activa los receptores PPAR y sobreexpresa el gen TRIB3, que inhibe la ruta Akt/mTOR, que está excesivamente activada en la mayoría de los cánceres humanos y favorece la supervivencia de tumoral. Lizcano destaca que este proceso se ha observado tanto en modelos celulares como en tumores xenografts. Y señala que TRIB3 es el gen clave. “Es una proteína quinasa que fosforila otras proteínas y regula el metabolismo celular. Más que hacer algo per se, induce a la proteína Akt y, cuando se une a ella, impide que se active la vía Akt/mTOR, que regula aspectos fisiológicos como el crecimiento y la supervivencia celular”. Y por eso produce la autofagia.
“Se ha comprobado que ABTL0812 trabaja de forma sinérgica con la quimioterapia. Por ejemplo, en modelos animales de cáncer de pulmón, el fármaco multiplica por 80 la eficacia de docetaxel”, comenta Lizcano. La ruta Akt/mTOR se está investigando como diana terapéutica en multitud de ensayos clínicos.
En fase preclínica, ABTL0812 ya sido estudiado en animales con adenocarcinomas de pulmón y de páncreas. In vitro se ha investigado en tumores de pulmón, páncreas, mama y endometrio, así como en neuroblastomas y glioblastomas. “Según los datos obtenidos, parece que funciona en todos. Además, muestra una baja toxicidad y mantiene su eficacia en las células tumorales que se han vuelto resistentes al tratamiento estándar”, indica Lizcano. Asimismo, los datos de la fase 1 de la investigación en pacientes con cáncer avanzado señalan la seguridad del fármaco.
Ahora se iniciarán los ensayos de fase 2 con ABTL0812 en cáncer de endometrio y de pulmón de células escamosas. Lizcano comenta que este fármaco podría permitir “administrar dosis más bajas de quimioterapia. Y será interesante ver si también coopera con los agentes inmunoterapéuticos”. Aunque añade que habrá que comprobar “si genera resistencia, como en el caso de la quimioterapia”.
