La llegada de las CAR-T ha supuesto un cambio de paradigma en numerosos tumores hematológicos. Además de las opciones de la industria farmacéutica, centros como el Hospital Clínic de Barcelona -también a través de sus instituciones asociadas como el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)- son punteros en el desarrollo de estas terapias celulares, siendo una de sus líneas principales de investigación. Y, a las CAR-T, se suman proyectos de investigación y desarrollo en otras terapias como los linfocitos infiltrantes del tumor (TILs) o las células dendríticas.
Pero como explica Manel Juan, jefe de Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona y parte del equipo de investigación, la clave de los avances logrados reside en que “no se ha planteado como un tema de investigación, sino de conseguir que los pacientes tengan opciones de acceso a estos medicamentos o procesos y poder tratarles con éxito”. De hecho, apunta, “el grupo de investigación ha podido crecer como consecuencia de que se ha podido tratar a los pacientes, ya que se disponía de becas con cuantías muy pequeñas y esto ha hecho que se pueda acceder a opciones más importantes, como las que ofrece la Fundación La Caixa y que permiten tener una estructura global”.
Acceso a terapias académicas
Desde que comenzasen su programa con la primera CAR-T académica en España, ARI-0001 para leucemia linfoblástica aguda (LLA) el crecimiento ha sido muy significativo. “Este primer proyecto nos ha servido para pensar que, tal y como desarrollamos todos los aspectos preclínicos, lo estamos haciendo bien; ahora tenemos más proyectos en marcha y el problema surge cuando saltamos al paso del ensayo clínico y el proceso de autorización, que tiene muchas dificultades”, explica. En este sentido, remarca que el principal objetivo que persigue el centro es tratar a los pacientes, por lo que, hasta el momento de la autorización, se sirven de los mecanismos disponibles para poder ofrecer restas terapias. “Este paso podemos darlo gracias la regulación en el Real Decreto de la exención hospitalaria (RD 477/2014, de 13 de junio); la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) marca que la exención hospitalaria permite o contempla el tratamiento excepcional, pero situado en cada uno de los hospitales para luego pedir la autorización centralizada, aunque esta sigue siendo muy complicada”, detalla el especialista. Y estas dificultades son todavía mayores a la hora de llevar estas terapias a otros países europeos.
De hecho, en el reglamento europeo se contempla que es necesaria una autorización que se otorga a compañías de carácter farmacéutico. Por este motivo el Clínic ha generado una spin-off que le permita acceder a estos procedimientos. “Teniendo en cuenta que nuestro objetivo es tratar a los pacientes, nos encargamos de buscar las soluciones”, asevera.
Uno de los aprendizajes que este ARI-0001 deja al equipo del Clínic es la relativa a los plazos de autorización. “Empezamos este proyecto en diciembre de 2021, tenemos reuniones dentro del proceso cada tres meses y es un proceso bastante curioso que conocíamos a nivel teórico y hemos podido ver a nivel práctico”, expresa Juan.
Proyectos en oncohematología
Después el ARI-0001 llegó el ARI-0002 para el tratamiento del mieloma múltiple. “En junio se cumplen dos años desde que enviamos la solicitud de aprobación con todos los datos a la AEMPS y lo último que sabemos es que todavía no hay plazo para recibir respuesta, aunque esperamos que sea positiva porque los datos son muy buenos y similares a opciones comercializadas”, desarrolla Juan. El especialista lamenta que “si se hubiera conseguido la autorización antes podríamos haber tratado a más pacientes, pero como no ha ocurrido, seguimos esperando la aprobación”. Aquí, recuerda que “el mieloma es una enfermedad mucho más prevalente que la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y estamos planteando incrementar los ensayos por su utilidad”. “Con estos tratamientos, se han hecho varios estudios en última línea, cuando han agotado opciones de tratamiento en rama única, sin rama comparadora; cuando quieres adelantar líneas y tratar antes, tienes que compararlo con el producto y demostrar estadísticamente su aportación”, explica Juan. Por ello, aunque desde el centro son conscientes de que es complicado, su idea es “poder hacer un estudio comparativo y adelantar líneas”.
Asimismo, hace alrededor de dos meses, el Clínic anunciaba el inicio de un ensayo clínico con ARI-0003 para linfoma. “Actualmente, está aprobado por la AEMPS y queremos hacer pronto la primera de las producciones para empezar con el primer paciente; los resultados los tendremos a largo plazo, pero la ventaja con este CAR-T es que se ha diseñado con varios centros españoles que también lo producirán, con lo cuál es un proceso complejo, pero va a tener una distribución en España más alta”, explica Juan.
Desde el equipo del Hospital Clínic trabajan además en otros desarrollos para ofrecer a los pacientes con neoplasias hematológicas. También recientemente comunicaban que han acabado los estudios preclínicos con el CAR-T ARI-0007 para tratar a personas diagnosticadas de leucemia aguda linfoblástica T
Más allá de la sangre
Hasta el momento, los CAR-T han tenido su mayor desarrollo en hematología, pero empiezan a abrirse vías para su investigación en tumores sólidos. “Hay un antígeno en cáncer de mama, el HER2 y es el primero que queremos probar en tumores sólidos”, apunta Juan. Por otra parte, se refiere a que están en estudios preclínicos “para el desarrollo contra un tumor cerebral con un receptor que es la cadena alfa-2 de la interleuquina 3 (IL-13Rα2)”. Sobre este último precisa que “ha mostrado efecto y ya se cuenta con parte de la financiación para hacerlo con pacientes pediátricos en glioma difuso pontino junto al Hospital Sant Joan de Déu, ya que se sabe que a dos años estos pacientes no tienen opción terapéutica”. “Hicimos en su momento un ensayo con inmunoterapia con estos pacientes, con células dendríticas, y ahora vamos a combinar este producto que generaba inmunorespuesta con las células CAR”. En cuanto a los plazos para llevarlo a cabo, estiman que oscilarán entre finales de este año y principio del que viene. “Y hay más proyectos en la lista, tenemos hasta 14 opciones de desarrollo, lo que falta es financiación, aunque son ensayos low cost”, expresa el experto.
Hasta el momento, las CAR-T han alcanzado su máximo potencial en hematología, mientras que en tumores sólidos han encontrado más barreras. Para sortearlas, Juan explica que “los estudios se han basado en terapias CAR de baja afinidad, porque si es muy alta, provoca efectos adversos en otras zonas de dispersión, lo que se vio que podía causar efectos adversos graves e incluso se registró un fallecimiento”. “La doctora Sonia Guedan y su equipo han desarrollado una estructura que tiene menor afinidad y esperamos que tenga una mejor especificidad; tenemos que ver si funciona en cáncer de mama, que son tumores a los que tenemos un acceso y control un poco mejor”, indica. A este respecto añade que “una vez se compruebe que funciona en cáncer de mama, se podría pensar incluso en lo que denominamos un CAR-T dual, dirigiéndose a HER2 y a IL-13Rα2, pero eso está más lejos, hay que ver primero que son seguros y no generan problemas concretos ni fallecimientos y, una vez superado eso, se podrían plantear combinaciones efectivas en tumores cerebrales”.
TILs y células dendríticas
Además de las CAR-T, en el Hospital Clínic cuentan con un amplio programa de investigación y desarrollo de inmunoterapia en el que estudian otras alternativas como el uso de linfocitos infiltrantes del tumor (TILs) y las células dendríticas.
“Los TILs son muy importantes a muchos niveles, y los hemos utilizado para el cáncer de mama más grave, el triple negativo, que es el de peor pronóstico”, destaca Juan. Esta técnica consiste en extraer los linfocitos del paciente, recuperar su funcionalidad y hacerlos crecer en el laboratorio, para volver a administrárselos al paciente con el objetivo de que luchen contra el tumor. “Hemos hecho una pequeña variante en cáncer de mama triple negativo, y aunque está en fases preliminares, los primeros resultados son esperanzadores”, subraya el especialista. Aquí, expone que “estas terapias se podrían considerar la ‘prehistoria’ de los CAR, cogiendo los linfocitos que tienes y sin modificarlos genéticamente, lo que ya se empezó a estudiar hace 40 años en melanoma y ahora ha resurgido”.
Sin embargo, se muestra cauto respecto a las TILs destacando “que es una opción que todavía hay que ir mejorando para que pueda ofrecer respuesta en un número alto de pacientes”. “Además, se espera que abra el campo al siguiente paso, ya que el equipo del oncólogo Antoni Ribas en Los Ángeles estaba estudiando con TILs, no sólo creciéndolos sino secuenciando y clonando su receptor de células T, lo que podría derivar en un procedimiento muy dirigido que sea muy útil a nivel general si se personaliza para cada uno de los pacientes en función de sus características”.
Por último, Juan explica que el trabajo que se está haciendo en el Hospital Clínic con las células dendríticas “viene a ser potenciar la inducción de la respuesta, por lo que en cierto modo serían ‘vacunas’, aunque a novel de autoridades regulatorias no podamos llamarlo así”. “Lo que hacemos es, con los antígenos de los tumores, inducir una respuesta; por sí solo tiene un beneficio limitado, con una respuesta de alrededor del 20 por ciento de los pacientes”, indica. Pero, como explica, “además de las ventajas de administrarlas como una vacuna, hay datos favorables de que combinar esta opción con los TIL u otros tipos de inmunoterapia, puede otorgar resultados importantes”. Para finalizar, Juan recuerda que “la regulación exige que hay que demostrar seguridad en cada uno de los pasos antes de combinarlos, lo que también añade tiempo al proceso”.
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