La llegada de la inmunoterapia supuso un cambio de paradigma en cáncer de pulmón. Y la combinación de la misma con diferentes opciones de quimioterapia ha supuesto una mejora de pronóstico en gran número de caso. Luis Paz-Ares, jefe de servicio de Oncología Médica en el Hospital 12 de Octubre y uno de los autores del estudio Keynote407 (que evalúa Pembrolizumab en combinación con quimioterapia con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) escamoso metastásico en adultos) explica las conclusiones de este régimen de tratamiento.
Pregunta. Como investigador que firma como primer autor el estudio Keynote 407 en su análisis final. A día de hoy, ¿cuáles son las conclusiones más relevantes que se extraen del estudio Keynote407?
Respuesta. Las conclusiones más importantes de este estudio son dos. La primera, que la adición de pembrolizumab a un régimen estándar de quimioterapia, como es la combinación de carboplatino y paclitaxel, aumenta la eficacia terapéutica (respuesta, supervivencia de libre de progresión y particularmente la supervivencia global, objetivo primario del estudio); en segundo lugar, que se asocia a un perfil de efectos segundarios favorable. Por todo ello, la combinación de quimioterapia más pembrolizumab se considera un tratamiento estándar como primera línea en el tratamiento de cáncer no microcítico de pulmón de variedad escamosa (carcinoma epidermoide).
P. Este ensayo clínico aborda el tratamiento en primera línea en pacientes con CPNMm con histología escamosa. ¿Qué aporta o cómo cambia la práctica clínica en el manejo de este tipo de pacientes?
R. Este ensayo ha tenido un gran impacto en la práctica clínica. Previamente a este estudio, el tratamiento estándar en el cáncer epidermoide avanzado era la quimioterapia, con la excepción del grupo de pacientes con expresión tumoral PD-L1 de más del 50 por ciento de las células tumorales en las que estudios previos habían demostrado que los inhibidores de PD-1 (pembrolizumab) o PD-L1 (atezolizumab) eran mejores alternativas la quimioterapia estándar.
En el resto de los pacientes la quimioterapia seguía siendo el tratamiento habitual hasta la comunicación de los resultados de este estudio y su consiguiente aprobación por la EMA. A día de hoy, la combinación de inmunoterapia más quimioterapia con pembrolizumab es una alternativa totalmente estándar en este contexto clínico y probablemente la más utilizada en el mundo occidental.
P. ¿Qué datos hay sobre el cumplimiento de los objetivos primarios y secundarios de este estudio?
R. El análisis inicial del estudio mostró una mejoría en los objetivos primarios del estudio –aumento en la supervivencia con una Hazard ratio (HR) de 0,64, es decir disminución del riesgo de muerte del 36 por ciento a lo largo de todo el periodo del estudio, y aumento en las tasas de supervivencia libre de progresión con una HR de 0,56; ambos, objetivos primarios del ensayo. Los objetivos secundarios de respuesta (aumento de la tasa de respuesta y duración de la respuesta) también fueron consistentes y favorables a la rama de quimioterapia en combinación con pembrolizumab.
“La inhibición de PD1 o PD-L1 puede ser una alternativa válida para aquellos pacientes que tiene expresión de PD-L1 de más del 50 por ciento de las células tumorales”
P. ¿Cuáles son las principales ventajas que presenta esta combinación de inmunoterapia y quimioterapia frente a otras opciones en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico de histología escamosa?
R. Una ventaja importante de la combinación de la quimioterapia más pembrolizumab es que es una alternativa con eficacia en todos los pacientes, con independencia de la expresión de PDL-1 en el tumor. De hecho, la inhibición de PD1 o PD-L1 puede ser una alternativa válida para aquellos pacientes que tiene expresión de PD-L1 de más del 50 por ciento de las células tumorales; pero hay que tener en cuenta que estos casos representan menos del 30 por ciento de los casos de la patología que estamos comentando. De éstos, cuando los tumores tienen un perfil clínico más agresivo (carga tumoral elevada, más agresiva, deterioro del estado funcional, necesidad de respuesta sintomática rápida…) tendemos también a preferir la combinación de quimioterapia con pembrolizumab, pues evita algunas de las progresiones rápidas vistas con inmunoterapia como tratamiento único.
“La combinación de quimioterapia con pembrolizumab evita algunas de las progresiones rápidas vistas con inmunoterapia como tratamiento único”
También hay otras alternativas que han demostrado eficacia en este contexto; cabe mencionar la inhibición dual con nivolumab e Ipilimumab en el estudio 227, aunque no está disponible en nuestro medio. Recientemente la EMA ha aprobado también el régimen 9LA que consiste en dos ciclos de quimioterapia más nivolumab e Ipilimumab en este contexto clínico, aunque tampoco está todavía disponible en nuestro medio. Este régimen pudiera representar también una alternativa para los pacientes de esta enfermedad en el futuro.
P. ¿Hay alguna consideración a tener en cuenta a la hora de administrar este tratamiento en cuanto a sus efectos adversos?
R. El perfil de efectos adversos de la combinación de carboplatino-paclitaxel más pembrolizumab es bastante favorable y no mostró hallazgos inesperados. Es decir, aparecen los efectos típicos o esperables de la quimioterapia, así como aquellos de la inmunoterapia, es decir efectos adversos de corte inmunológico en un numero razonable de pacientes.
P. ¿Cuáles son los criterios de elegibilidad para los pacientes que usted destacaría?
R. Los pacientes incluidos en este estudio eran aquellos con carcinoma epidermoide de pulmón en estadio IV, previamente no tratados, sin metástasis cerebrales sintomáticas y ausencia de neumonitis que precisase tratamiento sistémico con corticoides. Los pacientes tenían buen estado funcional (PS: 0-1) y muestra de biopsia disponible al momento de la entrada en el estudio. De hecho, los pacientes fueron estratificados en función de la expresión de PD-L1 tumoral. También se tuvo en cuenta el tipo de taxano utilizado, paclitaxel y la región geográfica donde fue aleatorizado el paciente.
P. ¿Cómo ha contribuido España en el desarrollo de este ensayo clínico?
R. España ha tenido una participación relevante en este estudio, de hecho hasta nueve centros contribuyeron de manera significativa al reclutamiento de los pacientes, incluyendo el Hospital Universitario 12 de Octubre (Centro de IP del ensayo).
