El melanoma representa aproximadamente un 4 por ciento de los cánceres dermatológicos a nivel mundial, siendo el responsable del 80 por ciento de las muertes por cáncer de piel. En los últimos años, su incidencia ha aumentado en España, desde una tasa bruta de incidencia de 8,8 casos por 100.000 personas-año en 2015 hasta 13,1 nuevos casos estimados en 2020.[i] Hemos hablado con Luis de la Cruz, jefe de Servicio de Oncología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla para conocer cómo está evolucionando el tratamiento de esta enfermedad y comentar alguna de las novedades que recientemente se han presentado en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), celebrado entre el 3 y el 7 de junio en Chicago, Estados Unidos.
Pregunta. ¿Considera que se están haciendo campañas adecuadas de prevención y diagnóstico precoz en melanoma?
Respuesta. Sin duda el melanoma es una de las patologías oncológicas donde la prevención primaria y secundaria tienen un mayor impacto, ya sea para prevenir su aparición como para lograr su curación si se diagnostica en etapas precoces. Las campañas poblacionales siguen por tanto siendo imprescindibles para la concienciación sobre los riesgos de la exposición solar inadecuada y sin protección, y para la rápida derivación a las Unidades de Dermatología de lesiones sospechosas detectadas desde Atención Primaria, u otros dispositivos asistenciales. Estas probablemente sean las medidas más eficaces para rebajar la incidencia creciente de la enfermedad en la población.
P. ¿Qué líneas de investigación están siendo más prometedoras para el tratamiento del melanoma?
R. Existen numerosas líneas de investigación abiertas en melanoma, desde novedosas aproximaciones quirúrgicas que pretenden minimizar la potencial morbilidad quirúrgica, hasta estrategias neoadyuvantes, fundamentalmente con inmunoterapia de combinación, que parecen ser altamente eficaces y que pueden también cambiar la manera de tratar esta enfermedad en el futuro.
P. ¿Cómo está mejorando el uso de la inmunoterapia en el pronóstico de los pacientes de melanoma?
R. La inmunoterapia es actualmente un tratamiento bien establecido en melanoma, que ha mejorado la expectativa de vida de los pacientes en enfermedad metastásica y que en situación de melanoma de alto riesgo también ha demostrado reducir el riesgo de recaídas locales y a distancia. Los resultados son favorables, pero todavía queda mucho camino por recorrer ya que de un 50 a un 60% de los pacientes no se benefician de la moderna inmunoterapia. Por tanto, es necesario identificar biomarcadores que nos identifican a estos pacientes, y también encontrar nuevas vías y tratamientos que logren revertir estas resistencias.
P. ¿Qué opina del beneficio que aportan los anti-PD1 en melanoma adyuvante frente a no ser tratados por miedo a la posible toxicidad de estos tratamientos?
R. Los tratamientos anti-PD1 han demostrado claro beneficio en supervivencia libre de recaída en todos los estudios fase 3 pivotales en los que han sido testados. Esto lo tenemos claro. El impacto en supervivencia global es más discutible, y puede que no se alcance, entre otras cosas porque a la progresión estos enfermos reciben tratamientos como inmunoterapia y/o terapia dirigida que son muy activos y que ya han demostrado beneficio en supervivencia global en enfermedad avanzada.
En este contexto, hay que hablar también de la potencial toxicidad, sobre todo a largo plazo y con necesidad de terapia sustitutiva en aproximadamente el 15% de los pacientes tratados con inmunoterapia. Toda la información debe ser traslada a los pacientes de manera comprensible y clara para, tras un proceso de toma de decisiones adecuado, tomar finalmente la mejor decisión entre facultativo y paciente, de manera consensuada.
P. En el último congreso de ASCO se han presentado los datos del ensayo fase 3 KEYNOTE-716, que mostró una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de metástasis a distancia en pacientes con melanoma resecado en estadio IIB o IIC con el tratamiento adyuvante con pembrolizumab (KEYTRUDA®) ¿Qué demuestran estos datos?
R. Estos datos son particularmente importantes ya que los pacientes con diagnóstico de melanoma en estadio IIB y IIC presentan un riesgo de muerte por melanoma a 10 años de un 18 y un 25%, respectivamente. El hecho de disponer de una alternativa terapéutica que logre disminuir el riesgo de metástasis a distancia en esta población de pacientes es muy alentador.
Según los datos comunicados en ASCO por Georgina Long, tras un seguimiento de 27 meses, pembrolizumab logra disminuir la tasa de metástasis a distancia de un 88% a un 82% a 2 años, a expensas fundamentalmente de reducción en la aparición de metástasis pulmonares. Si bien como es obvio necesitamos un mayor seguimiento para conocer el impacto final en supervivencia, estos datos demuestran que la terapia anti-PD1 también es eficaz en estadios II de alto riesgo y abren nuevas expectativas en el manejo clínico de estos pacientes.
P. ¿Cómo valora que sea este el primer ensayo con un anti-PD-1/L1 que mejora estos datos de supervivencia libre de metástasis a distancia y supervivencia libre de recurrencia en estos pacientes?
R. Mi opinión en principio es muy favorable, ya que el hecho de que pembrolizumab haya demostrado disminuir un 6% y un 8% el riesgo de recaída a distancia y global a 2 años, respectivamente, supone un avance notable en el escenario adyuvante del melanoma. En cualquier caso y como he comentado con anterioridad, aún necesitamos datos más maduros, analizarlos en profundidad, y debatirlos científicamente para llegar a consensos y pautas de actuación concretas.
P. KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico y para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos y pediátricos (a partir de 12 años) con estadio III y próximamente esperamos la aprobación EMA en estadio IIB y IIC después de una resección completa. ¿Considera que KEYTRUDA es eficaz en todos estos estadios?
R. Mi opinión en principio es muy favorable, ya que el hecho de que pembrolizumab haya demostrado disminuir un 6% y un 8% el riesgo de recaída a distancia y global a 2 años, respectivamente, supone un avance notable en el escenario adyuvante del melanoma. En cualquier caso y como he comentado con anterioridad, aún necesitamos datos más maduros, analizarlos en profundidad, y debatirlos científicamente para llegar a consensos y pautas de actuación concretas. No cabe duda de que los resultados comunicados con pembrolizumab en escenario adyuvante de melanoma de alto riesgo son robustos, sin embargo, es cierto que hay estadios como el IIIA donde el potencial beneficio puede ser más cuestionable, posiblemente condicionado por el mejor pronóstico global de este estadio.
En mi opinión, necesitamos mayor y mejor información pronóstica y predictiva para indicar inmunoterapia en melanoma (y en el resto de las patologías tumorales). Aún disponemos de muy pocos biomarcadores realmente útiles en inmunoterapia y sabemos que un gran porcentaje de los pacientes no se benefician de este tratamiento, por lo que podemos sobre tratar e inducir toxicidad innecesaria en los enfermos. Estas cuestiones deben ser debatidas de manera serena en el contexto de las Unidades Multidisciplinares de Melanoma y con los pacientes.
Referencias:
[i] E. Nagore, D. Moreno-Ramírez, P. Ortiz-Romero, E. Martín-Sánchez, A. Martínez-Fernández, S. Puig. “Epidemiología del melanoma en España: estimación de los pacientes con melanoma con estadio III candidatos al tratamiento adyuvante”. ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 354—362. DOI: 10.1016/j.ad.2021.11.003
