Un grupo de investigadores de The Rockefeller University han identificado a SOX9 como un factor clave en la epigenética que desbloquea algunos de los cánceres más comunes y con mayor riesgo de mortalidad. Publicado en la revista Nature Cell Biology, la investigación determina que SOX9 compite por factores epigenéticos para cambiar el destino de las células madre.
SOX9 es un regulador maestro que desvía las células madre epidérmicas embrionarias (EpdSC) para que se conviertan en células madre del folículo piloso.
Al principio del proceso de desarrollo, cada célula madre debe tomar una dirección. Si se toma como ejemplo el desarrollo de la piel, la epidermis embrionaria se origina como una única capa de células progenitoras epidérmicas. En este punto, estas células progenitoras tienen que tomar una elección: transformarse en una célula epidérmica madura o cambiar su destino para convertirse en una célula del folículo piloso.
Esta determinación está regida por el factor de transcripción SOX9. Si la célula progenitora expresa el gen SOX9, se desarrollarán células del folículo piloso. Por otro lado, si no expresa SOX9, las células se convertirán en células epidérmicas.
Sin embargo, existe una amenaza relacionado con SOX9 ya que este factor de transcripción está involucrado en numerosos tipos de cáncer altamente mortales en todo el mundo, incluyendo cáncer de pulmón, piel, cabeza, cuello y huesos. En el contexto de la piel, se ha observado que algunas células madre epidérmicas adultas anómalas activan SOX9 a pesar de su destino normal y no pueden desactivarlo, lo que da inicio a un proceso que finalmente activa los genes responsables del cáncer.
Hasta ahora, los científicos no han comprendido completamente los mecanismos moleculares que llevan a este resultado perjudicial. Sin embargo, este grupo de científicos ha logrado desentrañar los mecanismos involucrados en este proceso. SOX9 pertenece a una clase especial de proteínas que controlan la transferencia de información genética del ADN al ARNm. Esto significa que posee la capacidad de desplegar regiones de material genético previamente selladas, unirse a genes que estaban inactivos y activarlos, lo que resulta en cambios funcionales y expresión de genes asociados con el desarrollo de cáncer.
“Nuestro descubrimiento proporciona nuevos conocimientos sobre cómo el cáncer descarrila el proceso de toma de decisiones cuidadosamente ajustado de una célula madre, lo que hace imposible que produzca tejido normal”, explica Elaine Fuchs, directora del Laboratorio Robin Chemers Neustein de Biología y Desarrollo de Células de Mamíferos.
El intercambio SOX9
El genoma humano contiene muchos genes silenciados en una estructura cerrada llamada cromatina. Algunos “factores pioneros” pueden abrir esta estructura y activar genes. En ciertos tipos de cáncer de piel, el factor SOX9 se reactiva, lo que contribuye al desarrollo del cáncer. Aunque se ha identificado este proceso, los detalles precisos de cómo sucede aún no están completamente comprendido
Para averiguarlo, los investigadores diseñaron ratones que contenían una copia de SOX9 que podía activarse en sus células madre epidérmicas adultas cuando los ratones recibían doxiciclina, un fármaco que inducía el SOX9 transgénico.
Sin embargo, desencadenar SOX9 resultó ser un poderoso factor de influencia, reprogramando progresivamente las células madre epidérmicas hacia nuevos destinos. “Al expresar solo este único factor de transcripción SOX9, pudimos inducir estructuras similares al carcinoma de células basales en la sexta semana. Para la semana 12, comenzamos a ver lesiones que se parecían al carcinoma basocelular humano”, expone Yihao Yang, primer autor del estudio.
Simultáneamente, rastrearon el proceso epigenético que se desarrolla de forma oculta. En las dos primeras semanas, SOX9 ‘apagó’ los genes de las células madre epidérmicas. Invirtiendo su estado normal, comenzaron a activar genes de células madre del folículo piloso.
Buscando el mecanismo, los investigadores descubrieron que para lograr este cambio de destino, SOX9 ‘secuestró’ la maquinaria nuclear de los genes epidérmicos activos y llevó este equipo robado a los genes silenciosos del folículo piloso. Luego reclutó otros factores de transcripción para abrir la cromatina cerrada que se une a los genes silenciosos del interior, encendiéndolos.
“Cuando no se pudo regular SOX9, las células madre no pudieron producir cabello, sino que siguieron proliferando y activando varios factores de transcripción nuevos, lo que eventualmente llevó a un estado de carcinoma de células basales”, resalta Fuchs.
Este complicado cambio de identidad de un lado a otro solo fue posible porque SOX9 es un factor pionero. “Solo un factor pionero tiene la capacidad de acceder a la cromatina cerrada”, Subrayan los investigadores
Debido a que SOX9 es demasiado activo en muchos de los cánceres más mortales del mundo, los investigadores pretenden buscar formas de intervenir en su papel en la proliferación de estas células. “Al identificar cómo las proteínas que interactúan con SOX9 y sus genes objetivo cambian durante la malignidad, esperamos avanzar en el descubrimiento de nuevos objetivos farmacológicos para estos cánceres”, concluyen.
