Los reordenamientos genómicos, como las inserciones, deleciones o inversiones de ADN, son piezas claves en el rompecabezas de la diversidad genética. Estos cambios no son aleatorios, sino que están cuidadosamente orquestados por enzimas especializadas. Algunas de estas enzimas participan en la reparación del ADN, como la recombinación homóloga, mientras que otras se encargan de la transposición, un proceso en el que material genético “salta” de un lugar a otro del genoma.
En este sentido, en un reciente estudio, publicado en Nature, muestra nuevos descubrimientos sobre la primera recombinasa de ADN que utiliza un ARN no codificante para la selección específica de secuencias de moléculas de ADN diana y donante. Este ARN puente es programable, lo que permite al usuario especificar cualquier secuencia genómica diana deseada y cualquier molécula de ADN donante que se desee insertar.
Este hallazgo abre nuevas vías para comprender cómo los elementos genéticos móviles contribuyen a la evolución y la diversidad genética. Además, podría tener implicaciones para el desarrollo de nuevas herramientas biotecnológicas y para el tratamiento de enfermedades genéticas.
El ARN ‘puente’
Según este estudio, el ARN puente, una molécula ingeniosa producida por las secuencias de inserción IS110, no solo es un simple producto intermedio, sino que juega un papel crucial en la dirección de la recombinación del ADN. La investigación mostró que cuando el IS110 se separa de un genoma, los extremos no codificantes del ADN se unen para producir una molécula de ARN (el ARN puente) que se pliega en dos bucles. Un bucle se une al propio elemento IS110, mientras que el otro se une al ADN diana donde se insertará el elemento. El ARN puente es el primer ejemplo de una molécula guía biespecífica, que especifica la secuencia tanto del ADN diana como del donante mediante interacciones de apareamiento de bases.
“El sistema de ARN puente es un mecanismo fundamentalmente nuevo para la programación biológica”, afirmó Patrick Hsu, autor principal del estudio e investigador principal del Arc Institute y profesor adjunto de Bioingeniería de la Universidad de California, Berkeley. “La recombinación puente puede modificar universalmente el material genético mediante la inserción, escisión e inversión de secuencias específicas, entre otras cosas, lo que permite un procesador de textos para el genoma vivo más allá de CRISPR”.
“La recombinación puente puede modificar universalmente el material genético mediante la inserción, escisión e inversión de secuencias específicas, entre otras cosas, lo que permite un procesador de textos para el genoma vivo más allá de CRISPR”
Patrick Hsu, autor principal del estudio, investigador principal del Arc Institute y profesor adjunto de Bioingeniería de la Universidad de California, Berkeley.
Lo que hace que este sistema sea especial es su modularidad. Los bucles de unión a la diana y al donante pueden ser reprogramados de forma independiente, como si se ajustaran diferentes módulos en un sistema electrónico. Esta flexibilidad permite a los científicos diseñar con precisión la recombinación de secuencias entre dos moléculas de ADN, abriendo un abanico de posibilidades para la manipulación genética.
Capacidad de programación
Las aplicaciones de esta tecnología son prometedoras, tal y como apuntan en el estudio. Se puede utilizar para insertar ADN en lugares específicos del genoma, una herramienta invaluable para el estudio de enfermedades genéticas y para el desarrollo de nuevas terapias. Cada bucle del ARN puente se puede programar de forma independiente, lo que permite a los investigadores mezclar y combinar cualquier secuencia de ADN de interés, tanto del donante como del objetivo.
Esto significa que el sistema puede ir más allá de su función natural, que consiste en insertar el propio elemento IS110, y en su lugar permite la inserción de cualquier carga genética deseada, como una copia funcional de un gen defectuoso que causa una enfermedad, en cualquier ubicación genómica. En este estudio, el equipo demostró una eficiencia de inserción de más del 60 por ciento de un gen deseado en E. coli, con una especificidad de más del 94 por ciento para la ubicación genómica correcta.
“Estos ARN puente programables distinguen a IS110 de otras recombinasas conocidas, que carecen de un componente de ARN y no se pueden programar”, señaló Nicholas Perry, estudiante de posgrado en bioingeniería de la UC Berkeley y uno de los autores del estudio. “Es como si el ARN puente fuera un adaptador de corriente universal que hace que IS110 sea compatible con cualquier toma de corriente”.
“Estos ARN puente programables distinguen a IS110 de otras recombinasas que carecen de un componente de ARN y no se pueden programar. Es como si el ARN puente fuera un adaptador de corriente universal que hace que IS110 sea compatible con cualquier toma de corriente”
Nicholas Perry, estudiante de posgrado en bioingeniería de la UC Berkeley y uno de los autores del estudio.
De acuerdo con los investigadores con una mayor exploración y desarrollo, el mecanismo puente promete marcar el comienzo de una tercera generación de sistemas guiados por ARN, que se expandirá más allá de los mecanismos de corte de ADN y ARN de CRISPR y la interferencia de ARN (RNAi) para ofrecer un mecanismo unificado para reordenamientos de ADN programables. La recombinasa puente, esencial para el desarrollo ulterior del sistema de recombinación puente en el diseño del genoma de mamíferos, une ambas cadenas de ADN sin liberar fragmentos de ADN cortados, evitando así una limitación clave de las tecnologías de edición genómica más avanzadas actuales.
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