Combinación de fármacos y resistencias, en el foco del tratamiento del MM

El mieloma múltiple (MM) es una de las neoplasias hematológicas de peor pronóstico. Un pronóstico que depende de múltiples factores, como la edad del paciente, otras alteraciones presentes y el estadio de detección de la enfermedad. Para combatir la patología, estudios recientes están demostrando la eficacia de combinar varios fármacos. Como explicó Albert Oriol Rocafiguera, del Servicio de Hematología del Instituto Catalán de Oncología, la tendencia en el campo del tratamiento del MM será precisamente la combinación de terapias. Así lo apuntó un estudio presentado en la pasada Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), en el que se mostraba que la triple terapia con el inhibidor del proteosoma carfilzomib más lenalidomida y dexametasona ofrece tasas de respuesta global del 87,1 por ciento en pacientes en recaída en comparación al 66,7 por ciento de pacientes respondedores con la combinación de lenalidomida y dexametasona. El objetivo, comenta Rocafiguera, es “atacar a la célula tumoral por varios frentes, ya que esta enfermedad se caracteriza por múltiples defectos genéticos”.

Por otro lado, uno de los principales problemas en MM es la resistencia al tratamiento que acaban desarrollando muchos pacientes. Por eso, la comunidad científica recibió con esperanza los resultados de varios estudios recientes con inhibidores de la histona desacetilasa (IHD). Uno de esos trabajos es un ensayo en fase 3 publicado recientemente en The Lancet Oncology en el que se comparaba el IHD panobinostat más bortezomib y dexametasona con placebo en la misma combinación. Los resultados mostraban un aumento de cuatro meses en la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario y en recaída tratados con el IHD. Otro de los IHD en estudio es vorinostat con bortezomib contra placebo con bortezomib. Como señala Albert Oriol Rocafiguera, “se ha visto que añadir vorinostat mejora la supervivencia en un mes”.

Unos resultados que, en opinión de Rocafiguera, son “controvertidos, ya que, aunque no se puede dudar de la eficacia de los fármacos, porque así la avalan los ensayos, sí que hay más dudas sobre el valor del aumento que ofrecen”. Un aumento que ha sido suficiente para que la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) aprobara panobinostat en febrero en MM.

Como señala Rocafiguera, los IHD “son fármacos que solos no parece que funcionen, pero combinados con el tratamiento estándar parecen revertir la resistencia, un factor importante en el tratamiento de esta patología, ya que, a la larga, todos los pacientes desarrollan resistencia al tratamiento”. Como explicó este experto, uno de los problemas para valorar la eficacia de estos IHD es que en el citado estudio con panobinostat se incluyen pacientes con resistencia al tratamiento estándar y pacientes sin resistencia.

Curación funcional en LLC

En cuanto a la leucemia linfocítica crónica (LLC), Emili Montserrat, catedrático de Medicina del Hospital Clínico de Barcelona, comentó que “se están investigando otros anticuerpos anti-CD20 que mejoren los resultados de la quimioinmunoterapia”. En este sentido, destacó los “buenos resultados de obinutuzumab”, aprobado recientemente por la CE en combinación con quimioterapia (clorambucilo) para el tratamiento de pacientes con LLC que no han sido tratados previamente y cuyas características hacen que sea inadecuada la terapia basada en la fludarabina. Asimismo, apuntó a que la llegada de inhibidores de las vías patogénicas que tienen su origen en el antígeno BCR, como ibrutinib, hace que las posibilidades terapéuticas en LLC sean cada vez mayores.

Montserrat también explicó que su centro está realizando un estudio para identificar a los pacientes que más se pueden beneficiar de la terapia estándar que supone combinar fludarabina, ciclofosfamida y rituximab. Los resultados preliminares muestran que “aproximadamente en alrededor del 30 por ciento de los pacientes con LLC la esperanza de vida es la misma que en la población general”. Un hecho que supondría su “curación funcional”.

Perspectivas en linfoma folicular

Por otro lado, Armando López-Guillermo, director de la Unidad de Hematología del Instituto Oncológico Baselga, comentó que las líneas de investigación más interesantes en linfoma folicular tienen como objetivo lograr “regímenes sin quimioterapia”. Así, comentó que hay un estudio en fase 2 (Relevance), para linfoma folicular en primera línea, en el que se compara el tratamiento estándar (quimioterapia más terapia de mantenimiento) contra rituximab más lenalidomida. “Los resultados, de momento, son prometedores, pero habrá que esperar dos o tres años para tener los datos finales”, dijo.

López-Guillermo también quiso destacar la importancia de las investigaciones que permiten avanzar en el conocimiento de los mecanismos más básicos de esta enfermedad. Por ejemplo, en febrero científicos del Centro de Investigación del Cáncer-Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (IBMCC) de Salamanca anunciaban que la mutación temprana del gen CREBBP contribuye a evitar la vigilancia inmunológica. “Esta investigación es relevante porque sabemos que, en el linfoma folicular, el microambiente folicular es tan importante como las células tumorales, aunque, por el momento, se está lejos de conseguir que estos hallazgos se conviertan en una diana terapéutica”.

En cuanto a los nuevos fármacos (se habló de los inhibidores de BCR, de PI3K y de BCL-2) en LLC y linfomas, López-Guillermo señaló que los que “están más avanzados son los de PI3K, aunque con estudios realizados con pocos pacientes”.