Una nueva publicación de la revista científica Nature Communications muestra los resultados del estudio SOLTI-1805 TOT-HER3. Esta investigación pionera muestra la primera vez que los científicos han logrado elucidar la actividad biológica de un fármaco de la familia de los conjugados de anticuerpos, patritumab deruxtecan (dirigido al receptor HER3), en pacientes con cáncer de mama localizado con receptor hormonal positivo (HR+/HER2-) y tumores triple negativo sin tratamiento previo.
TOT-HER3 ha demostrado una mayor actividad del fármaco en tumores con baja expresión del gen ERBB2, que codifica el receptor HER2. Estos hallazgos se evaluaron meticulosamente utilizando técnicas sofisticadas en tres niveles celulares clave: ADN, ARN y proteínas, para garantizar su validez. Esta información permitirá una selección más precisa de las pacientes, posibilitando a los médicos identificar a aquellas que pueden beneficiarse más de esta terapia dirigida.
Dirigido por el grupo de investigación académica en cáncer SOLTI, el estudio SOLTI-1805 TOT-HER3 ha caracterizado meticulosamente los perfiles moleculares de tumores en 97 pacientes, examinando sus características biológicas en dos puntos cruciales: antes y después del inicio del tratamiento. Este enfoque basado en ventanas permitió la identificación de biomarcadores que pueden usarse para predecir las respuestas individuales de los pacientes al fármaco dirigido, patritumab deruxtecan.
De acuerdo con Mafalda Oliveira, co-investigadora principal del estudio, presidenta de SOLTI y oncóloga médica del hospital Vall d’Hebron y VHIO, “el estudio TOT-HER3 es un ejemplo paradigmático de cómo un fármaco que ya ha sido probado en enfermedad metastática puede probarse de forma eficiente en el contexto precoz. Los estudios ventana, como este, son fundamentales para informar adecuadamente el desarrollo de un medicamento, ya que la información que se obtiene puede ser clave. El concepto TOT-HER3 podría ser aplicable a muchos otros fármacos, sobre todo en cáncer de mama, donde hay una mina de fármacos para todos los subgrupos de pacientes actualmente en ensayos para enfermedad metastática; el siguiente paso es ver si los podemos evaluar también en el contexto de la enfermedad precoz, que es donde podemos curar más y mejor”.
Hallazgo clave
Un hallazgo clave del estudio es que los niveles de ERBB2 (el gen asociado con HER2) sirven como un potente indicador de la respuesta al tratamiento con este conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC). Además, los investigadores observaron una correlación entre los biomarcadores de sensibilidad a la quimioterapia y la respuesta al fármaco.
“Hemos utilizado el marcador conocido como CelTIL para determinar si había o no actividad del fármaco en este grupo de pacientes. Esta es una variable que analizamos en el laboratorio a partir de las muestras de tumor y que nos permite inferir el nivel de beneficio clínico. En este caso, medimos cómo cambiaba este marcador al inicio y al final del tratamiento para ver si patritumab deruxtecán ejercía un papel en modificar estos tumores. Vimos que a aquellas pacientes que les aportaba mayor beneficio tenían en común una baja expresión del gen ERBB2. Esto nos ayudó a concluir que medir el gen ERBB2 junto a otros genes relacionados con la quimiosensibilidad sería un buen biomarcador para predecir la actividad que tendrá el fármaco en cada paciente”, aseguró Fara Brasó-Maristany, co-autora del estudio e investigadora en el laboratorio Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS.
En los últimos años, los ADCs han revolucionado el tratamiento del cáncer debido a su notable eficacia. Sin embargo, los estudios han sugerido que la alta actividad de algunos ADCs no puede atribuirse únicamente a sus receptores diana. Esto resalta una necesidad médica urgente de investigar a fondo la biología tumoral asociada con estos fármacos para optimizar la selección de pacientes y los resultados del tratamiento.
“Patritumab deruxtecán demostró que contabilizar los niveles del receptor HER3 en las células tumorales de la biopsia no era suficiente como termómetro de actividad del fármaco. Necesitábamos ir más allá y analizar otros parámetros biológicos, incluyendo firmas genómicas multi-parámetro, para determinar qué pacientes se beneficiaban más de este tratamiento. Contra todo pronóstico, gracias al estudio TOT-HER3, hemos identificado que hay una relación inversa entre la expresión de los receptores HER2 y el beneficio que supone este fármaco anti-HER3 para las pacientes”, señaló Aleix Prat, investigador principal del estudio SOLTI 1805 TOT-HER3 y jefe del grupo de Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS. “La hipótesis que se baraja para explicar esta actividad del fármaco es la diferente capacidad de internalización del fármaco en presencia o no de HER2. Para responder a esta cuestión, SOLTI ya tiene en marcha el estudio VALENTINE”, añadió el experto.
Predictores de beneficio
Este estudio, en su presentación inicial de resultados, mostró la potente actividad del fármaco en pacientes con expresión de la proteína HER3. Curiosamente, los hallazgos sugirieron que la eficacia del tratamiento no dependía únicamente de los niveles de expresión de HER3. Los análisis posteriores revelaron que una dosis menor de patritumab deruxtecan (5,6 mg/kg frente a los 6,4 mg/kg probados anteriormente) reducía eficazmente la toxicidad relacionada con el tratamiento, manteniendo al mismo tiempo la eficacia en pacientes con cáncer de mama HER2-negativo, logrando una tasa de respuesta del 32 por ciento.
Los expertos coinciden en que los ADCs son la quimioterapia del futuro: fármacos muy potentes que han demostrado una alta actividad en distintos tipos de cáncer. No obstante, es fundamental encontrar nuevos marcadores que actúen como predictores del beneficio de los fármacos en cada caso.
Estos hallazgos llevaron a expandir el estudio con el objetivo de identificar un “termómetro de actividad”. Y, por primera vez, se ha concluido que la expresión de HER2, y no de HER3, es un potencial biomarcador para determinar la actividad del ADC patritumab deruxtecán. El estudio VALENTINE brindará una oportunidad para validar estos resultados.
Esto demuestra la necesidad de analizar la biología subyacente del tumor mediante técnicas avanzadas de secuenciación genética y firmas genómicas con algoritmos complejos. Los fármacos suelen dirigirse a los receptores en la superficie de la célula. Sin embargo, para que un receptor llegue a la membrana exterior, debe pasar por un proceso en el que la información del núcleo celular (ADN) se traduce en ARN, que luego se convierte en una proteína que se localiza en la superficie celular. Por lo tanto, gracias a las técnicas de laboratorio, podemos detectar errores en estos tres niveles. Clínicamente, se tiende a utilizar solo el nivel superficial (proteína), pero el estudio TOTHER3 ha evaluado todos los niveles para determinar cuál proporciona la información más fiable sobre la actividad del fármaco.
Finalmente, el estudio ha incorporado por primera vez una cohorte de pacientes con otro subtipo de cáncer de mama, el triple negativo, en el que hasta ahora no se había evaluado la actividad biológica de este fármaco mediante técnicas moleculares. Los resultados de esta sección final se esperan para los próximos meses.
En el estudio TOT-HER3, impulsado por SOLTI, han participado 115 pacientes de 10 hospitales en España, en colaboración con la compañía farmacéutica Daiichi Sankyo.
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