La terapia autóloga de células T con CAR, donde las células T del propio paciente se modifican genéticamente para reconocer y atacar antígenos específicos en la superficie de las células cancerosas, representa un avance revolucionario en inmunoterapia y actualmente es estándar en el tratamiento de ciertas neoplasias malignas hematológicas. Sin embargo, su aplicación en tumores sólidos aún enfrenta desafíos significativos, como la limitada proliferación celular, la insuficiente infiltración tumoral y un microambiente tumoral que favorece el escape del sistema inmunológico.
Los investigadores están trabajando para superar estos desafíos mediante el desarrollo de estrategias innovadoras que potencien la actividad de las CAR-T dentro del microambiente tumoral. Dos estudios de faseI1 presentados durante la Reunión Anual de ASCO de 2024, que investigan nuevas terapias autólogas de células T con CAR, han reportado hallazgos alentadores en pacientes con neoplasias malignas gastrointestinales. (Estudios 1 y 2)
“El microambiente hostil de los tumores sólidos ha sido uno de los mayores obstáculos para trasladar la eficacia de las terapias CAR-T en neoplasias hematológicas a tumores sólidos, incluidos los cánceres gastrointestinales”, señaló el experto de ASCO Shiraj Sen, de NEXT Oncology-Dallas, quien proporcionó el análisis de los estudios para la publicación. “Estos dos primeros estudios de fase I en humanos demuestran señales prometedoras al modificar los CAR para mejorar su expresión en los microambientes tumorales de los cánceres gastrointestinales”.
Antígeno carcinoembrionario
En un estudio de fase 1 anterior, se demostró que la terapia CAR-T dirigida al antígeno carcinoembrionario (CEA) es bien tolerada en pacientes con cáncer colorrectal positivo para CEA. Sin embargo, la eficacia fue limitada debido al rápido agotamiento de las CAR-T dentro del microambiente tumoral. Para mejorar la actividad de estas células, los investigadores han aprovechado el hecho de que aproximadamente del 50 al 60 por ciento de los tumores sólidos presentan regiones de hipoxia. Han integrado un promotor inducible por hipoxia compuesto por múltiples elementos sensibles a la hipoxia (HRE), diseñado para impulsar la expresión del gen CAR en los microambientes tumorales hipóxicos.
“Mecánicamente, en condiciones hipóxicas, los factores inducibles por la hipoxia se estabilizan y se trasladan al núcleo, donde se unen a los HRE, induciendo así la expresión del gen CAR”, explicó el autor del estudio, Weijia Fang, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang en Hangzhou, China. “Este diseño permite que las células CAR T mantengan un estado relativamente de reposo durante la fabricación, minimizando la expresión de CAR y la diferenciación celular. Esta configuración de espera permite a las células iniciar la expresión genética al encontrar tumores, mejorando rápidamente la expresión del ARNm del CAR para aumentar la eficacia de las células CAR-T en áreas hipóxicas del tumor”.
Hipoxia
En investigaciones previas utilizando modelos de xenoinjerto derivados de pacientes, se observó que las células CAR-T dirigidas contra CEA y que responden a la hipoxia mostraron una menor tasa de agotamiento, una mayor capacidad de proliferación y una eficacia mejorada en el tratamiento de tumores sólidos. Estos hallazgos sientan las bases para el estudio en humanos.
En un ensayo clínico de fase I de aumento de dosis, Fang y su equipo investigaron la mejor forma de administrar células CAR-T dirigidas contra CEA y sensibles a la hipoxia a pacientes con tumores sólidos positivos para CEA que habían fallado al menos dos líneas de tratamiento previas. Después de la linfodepleción, las células CAR-T fueron administradas a 40 pacientes, de los cuales 35 tenían cáncer colorrectal, tres cáncer gástrico, uno cáncer de vías biliares y uno cáncer de pulmón de células no pequeñas, mediante infusión intraperitoneal (16 pacientes) o intravenosa (24 pacientes). De acuerdo con estudios previos en animales, la administración intraperitoneal de la terapia demostró ser más eficaz que la administración intravenosa basándose en una tasa de respuesta objetiva más alta y una tasa de control de la enfermedad (88 frente a 67 por ciento). Las mejores respuestas se observaron entre el subgrupo de pacientes que recibieron la dosis más alta de células T con CAR mediante infusión intraperitoneal.
El perfil de toxicidad de esta terapia pareció ser consistente con los eventos adversos comúnmente asociados con esta clase terapéutica. Todos los pacientes experimentaron toxicidades hematológicas de grado 3/4. El síndrome de liberación de citocinas (SLC) de grado 1/2 se produjo en el 62,5 por ciento de los pacientes, pero no se informaron eventos de grado ≥ 3. Tampoco hubo eventos relacionados con el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes (ICANS), ni muertes relacionadas con el tratamiento. Se produjeron diarrea y colitis inmunomediadas en el 32,5 por ciento de los pacientes, incluidos eventos de grado 3 en el 17,5 por ciento de los pacientes. Así, el 25 por ciento de los pacientes experimentaron mucositis de grado 1/2.
CAR-T dirigida a GPC3
GPC3 es un antígeno que se expresa mínimamente en células normales, pero se encuentra sobreexpresado en la superficie de las células de carcinoma hepatocelular (HCC), convirtiéndolo en un objetivo terapéutico prometedor para este tipo de cáncer. A pesar de que otros ensayos clínicos han investigado la terapia de células T con CAR dirigida a GPC3 en el HCC, estos esfuerzos han producido resultados mediocres, debido a efectos adversos dentro del microambiente tumoral, como la secreción de TGF-β, una potente citocina inmunosupresora que fomenta la progresión y metástasis del tumor.
“La terapia con células CAR-T en tumores sólidos es un área llena de desafíos y oportunidades. El microambiente tumoral específico de los tumores sólidos es uno de los factores más importantes que limitan la eficacia del CAR-T”, indicó Qi Zhang, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang en Hangzhou, China.
Para superar estas limitaciones, Zhang y su equipo están implementando una estrategia de blindaje de CAR-T que implica la coexpresión de un TGF-βR2 dominante negativo en las células T. Este TGF-βR2 dominante negativo es una versión truncada del receptor que carece del dominio intracelular necesario para la señalización, bloqueando así la actividad de la vía del TGF-β en el microambiente tumoral. Estudios previos en modelos agresivos de ratones con cáncer de próstata humano y en pacientes con cáncer de próstata mostraron que las células T CAR diseñadas para reconocer PSMA y expresar el TGF-βR2 dominante negativo exhibieron una mayor proliferación de células T, resistencia al agotamiento inmunológico, persistencia a largo plazo y erradicación de tumores.
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