El sarcoma de Ewing es un tipo de cáncer que se origina en el hueso o en el tejido blando que lo rodea y afecta principalmente a adolescentes y adultos jóvenes, aunque puede presentarse a cualquier edad. Durante mucho tiempo ha representado un desafío para la comunidad investigadora debido a las limitaciones de los modelos animales existentes. El principal obstáculo ha sido la extrema toxicidad de EWS-FLI, el oncogén que provoca la enfermedad, ya que dicha toxicidad suele provocar la muerte celular cuando se expresa este oncogén, lo que dificulta el establecimiento de modelos de investigación viables.
En la búsqueda de una solución a este reto, un equipo colaborativo de investigadores del grupo de Cayetano González del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona y del grupo de investigación de Jaume Mora del Hospital Infantil Sant Joan de Déu llevó a cabo la creación de un modelo de Drosophila para estudiar el sarcoma de Ewing. Este estudio, publicado en Open Biology, constituye un avance significativo en la comprensión de la compleja dinámica de esta agresiva malignidad.
Tal y como explican en el estudio “EWS-FLI es una oncoproteína pleiotrópica con diversas funciones neomórficas que incluyen la remodelación de microsatélites transcripcionalmente silenciosos hechos de repeticiones GGAA en potenciadores neo activos, la competencia exterior de los factores de transcripción ETS y el forzamiento de un empalme alternativo aberrante. A través de estas funciones, EWS-FLI establece el programa regulador oncogénico que subvierte la fisiología celular normal e impulsa el desarrollo del sarcoma de Ewing“.
Variante mutante del oncogén
La colaboración entre ambas entidades llevó al descubrimiento de una variante mutante del oncogén humano que evitó el problema de la toxicidad, permitiendo demostrar que las principales vías oncogénicas activadas por EWS-FLI en células de sarcoma de Ewing humano pueden replicarse de manera realista en modelos de moscas genéticamente modificadas. No obstante, la búsqueda de un modelo de estudio de Drosophila basado en la expresión no modificada de EWS-FLI sigue en curso.
“El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer de huesos más común en pediatría y hasta el momento no existe un tratamiento específico para esta enfermedad. Esto es lo que motiva gran parte del esfuerzo de investigación para desarrollar un modelo animal que permita estudiar la enfermedad”, aseguró Serena Mahnoor, estudiante de doctorado del IRB Barcelona y primera autora del estudio.
Este avance ha permitido al equipo explorar la relación entre los niveles de la proteína EWS-FLI y sus funciones esenciales. En particular, se encontró que las diferentes funciones de EWS-FLI presentan cinéticas variadas dependiendo de la concentración de la proteína. Este descubrimiento concuerda con las observaciones de los tumores de sarcoma de Ewing en humanos, donde se sabe que los niveles de EWS-FLI varían considerablemente entre las células dentro del mismo tumor, provocando diferentes respuestas celulares.
De acuerdo con este estudio, la creación de los modelos de Drosophila proporciona una herramienta valiosa para investigar las consecuencias de los diferentes niveles de EWS-FLI, reflejando la heterogeneidad observada en los tumores humanos. Esta herramienta de investigación tiene el potencial de acelerar la búsqueda de terapias específicas, abordando una necesidad crucial en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Actualmente, el tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing se limita a cirugía, radioterapia y quimioterapia. La falta de terapias dirigidas, junto con bajas tasas de supervivencia a largo plazo para pacientes con enfermedad metastásica y recidivante, subraya la urgencia de esta investigación.
A medida que se perfecciona y estudia este modelo de Drosophila, podría ofrecer información crucial sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión del sarcoma de Ewing, además de abrir nuevas vías para la detección de fármacos en un organismo vivo.
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