Desde su aparición, los antibióticos han sido fundamentales en el control de numerosas enfermedades y han ayudado a salvar millones de vidas. No obstante, la propagación cada vez mayor de bacterias resistentes está disminuyendo la eficacia de estos fármacos. La carencia de nuevos antibióticos para combatir este problema, especialmente en lo que respecta a las infecciones por gramnegativos de difícil tratamiento, está ampliamente documentada.
Este tipo de patógenos han sido clasificados como “prioridad crítica” por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Concretamente se trata de las especies bacterianas gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido y resistentes a los carbapenémicos: las Enterobacterias, incluidas Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii.
En esta línea, una nueva investigación publicada en The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) y realizada por especialistas de la Universidad de Uppsala (Suecia), ha desarrollado una novedosa clase de antibióticos que se dirigen a la síntesis de lipopolisacáridos a partir de un hallazgo inicial, hasta compuestos con propiedades favorables similares a los fármacos y una potente actividad in vivo. Además, el estudio confirma que la diana de estos compuestos, la proteína LpxH en bacterias gramnegativas, es viable para los antibióticos y que la serie química investigada es prometedora para futuros estudios.
Vía de síntesis de lipopolisacáridos
Los investigadores se han centrado en la identificación de una clase de antibiótico que actúan a través de LpxH, un objetivo clínicamente no explotado en la síntesis de lipopolisacáridos. Esta vía es esencial en la mayoría de las bacterias gramnegativas y no existe una vía análoga en los humanos. A través de una serie de exámenes fenotípicos consiguieron identificar la eficacia de estos antibióticos en cepas de Escherichia coli con eflujo defectuoso.
A partir de esa primera toma de contacto, la información obtenida se utilizó para diseñar inhibidores con actividad en cepas de tipo salvaje con capacidad de eflujo. La optimización de propiedades como la solubilidad, la estabilidad metabólica y la unión a proteínas séricas dio como resultado compuestos que tienen una potente eficacia in vivo contra las infecciones del torrente sanguíneo causadas por los patógenos gramnegativos críticos E. coli y Klebsiella pneumoniae.
Asimismo, otras propiedades mejoradas incluyeron la falta de resistencia preexistente en aislados clínicos y la ausencia de pérdida de actividad contra cepas que expresan genes de resistencia a β-lactamasa, metalo-β-lactamasa o carbapenemasas de espectro extendido.
Estos hallazgos podrían suponer una contribución importante a la lucha actual contra la resistencia a los antibióticos si se siguiese desarrollando su investigación.
Tratamientos para organismos gramnegativos
Hasta la fecha el desarrollo de tratamientos para organismos gramnegativos ha sido complicado debido a las diferencias de permeabilidad entre las membranas externa y citoplasmática, lo que limita significativamente los antibióticos potenciales que pueden acceder a objetivos intracelulares. Las dificultades que se han experimentado a la hora de poder investigar y desarrollar antibióticos para estos patógenos ha derivado en que “ninguna nueva clase de antibiótico de acción gramnegativa haya ingresado al mercado desde las fluoroquinolonas en la década de 1970”, subrayan los investigadores del estudio. No obstante, destacan que “los esfuerzos por desarrollar nuevos fármacos no se han detenido y existen nuevos compuestos prometedores en desarrollo, incluidos las odilorhabdinas, la darobactina y el ETX0462”.
La pared celular bacteriana es un objetivo excelente para los antibióticos. La superficie exterior de la membrana externa de las bacterias gramnegativas contiene un componente estructural único, el lipopolisacárido (LPS). El LPS es parcialmente responsable de la integridad estructural de la membrana, manteniendo una barrera de permeabilidad contra compuestos hidrófobos e hidrófilos grandes, incluidos muchos antibióticos.
El equipo de investigación logró identificar un compuesto exitoso para atacar a estas bacterias, JEDI-852. Asimismo, demostraron que los compuestos digiridos a LpxH son activos contra E. coli y K. pneumoniae en un modelo de peritonitis in vivo. “La capacidad de estos compuestos para reducir significativamente la cantidad de bacterias recuperadas de la sangre en un solo tratamiento de dosis única resalta su potencial para tratar las infecciones más mortales con patógenos gramnegativos. Esto confirma que este paso en la biosíntesis de LPS es un objetivo viable para el desarrollo de antibióticos”, concluyen los investigadores.
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