En la investigación y estudio de diferentes enfermedades es habitual el uso de animales. Sin embargo, los últimos avances en tecnología de células madre y bioingeniería han permitido desarrollar organoides, también conocidos comúnmente como ‘órganos en miniatura’, que simulan las propiedades de órganos o tejidos y que están llamados a ser una ‘revolución’. En este sentido, Marimar Encabo Berzosa, doctora en nanotecnología y técnica del Biobanco del Sistema de Salud de Aragón (BSSA), explica a Gaceta Médica las principales características y funcionalidades de los organoides, además del punto en el que se encuentra su desarrollo.
Hasta hace unos años, las enfermedades y los fármacos se estudiaban mediante una monocapa de células cultivadas en el laboratorio. Por ello, los organoides se conciben para ser lo más similares posibles al estado natural de las células dentro de un órgano: constituidas en tres dimensiones e interactuando con otros tipos celulares.
“Un organoide lo podemos definir como un modelo in vitro tridimensional que se origina a partir de diferentes tipos celulares. Siempre va a partir de células madre, que pueden ser pluripotentes o células madre adultas”, explica Encabo. Además, la experta añade que “en el caso del Biobanco de Aragón siempre se utilizan células madre adultas derivadas de cualquier tipo de tejido. Esto permite que los organoides tengan la capacidad de autoregenerarse y diferenciarse de manera similar a cómo lo hace el tejido del que se ha creado”.
Modelos de enfermedades
Poder desarrollar estructuras que mantengan la identidad del tejido o el órgano del que derivan permite que los organoides presenten múltiples aplicaciones. Desde aportar datos para desarrollar fármacos hasta evaluar qué medicamento es mejor para cada paciente, esto ligado a la medicina personalizada. “Los organoides no sólo son útiles para el cáncer, sino también para estudiar otras enfermedades, como la fibrosis quística. En este caso, podríamos coger el tejido dañado generar un organoide que simulara esa enfermedad y ensayar fármacos o ver mutaciones específicas de la enfermedad”, señala la experta del BSSA.
El desarrollo de estas estructuras se realiza tomando de base tejido tumoral, sano o de cualquier patología. “Se aíslan las células madre que provienen de esos tejidos, primero realizando una disgregación mecánica y después realizando un tratamiento enzimático que va a aislar esas células de la matriz del tejido”, explica Encabo. “Después ponemos esas células en cultivo con unos factores específicos que las mantienen dentro de una matriz que va a intentar simular la matriz extracelular que tenemos en los tejidos y que está formada por colágeno y laminina”, añade. Como resultado, y tras varios días en un incubador, se van formando estructuras tridimensionales, como acúmulos de células, que simulan el tejido del que se parte.
A la hora de crear diferentes organoides hay que tener en cuenta que, en función del tipo, cada uno tendrá sus particularidades. Actualmente, los más desarrollados son los organoides derivados de células epiteliales. No obstante, en el BSSA “se está trabajando en el desarrollo de organoides de glioblastoma. Lo que hacemos es coger un trozo del tumor cerebral, lo troceamos y lo ponemos a cultivar en suspensión. Las células se agregan entre ellas y no utilizamos matrices”, subraya la especialista.
Últimos avances
En el caso del tejido epitelial se han logrado desarrollar organoides de todo tipo de tejidos, pero los avances van más allá de la especie humana. “El grupo más potente en la actualidad es el del genetista Hans Clevers, que se encuentra en el Hubrecht Institute de Holanda, y que ha desarrollado organoides de glándulas de veneno de serpiente”, comenta Encabo.
El grupo de Clevers estudia los mecanismos moleculares del desarrollo de tejidos y el cáncer de varios órganos utilizando organoides diseñados a partir de células madre adultas Lgr5. El último trabajo que han publicado en la revista Cancer Cell analiza las dependencias del crecimiento farmacológico y la evolución tumoral en organoides derivados de pacientes con neoplasias neuroendocrinas.
“Ha surgido un nuevo tipo de cultivo denominado ‘asembloide’, que une diferentes tipos de organoides para simular algo más parecido a lo que es el organismo completo”
Marimar Encabo, técnica del Biobanco del Sistema de Salud de Aragón (BSSA)
“Algunos organoides, como los cerebrales, son más complicados de crear por la complejidad del sistema nervioso, pero los avances que estamos experimentando en este campo son muy potentes”, subraya la experta. En este sentido, Encabo señala que “ha surgido un nuevo tipo de cultivo denominado ‘asembloide’, que lo que hace es unir diferentes tipos de organoides para simular algo más parecido a lo que es el organismo completo”.
Limitaciones actuales
Además de los organoides cerebrales, otro tipo de tejido complicado de desarrollar son los de cartílago y hueso. “Los organoides también tienen limitaciones porque, por ejemplo, no tienen un sistema vascular como tal ni sistema inmunitario. Lo que se está haciendo ahora es intentar combinar todo, es decir, generar organoides también de sistema vascular y unirlo con el organoide de tejido en el cultivo”, añade la experta del BSSA.
No obstante, hay otras formas de ensamblar todo. “Se pueden poner los organoides en una especie de flash de cultivo fluido que simula ese sistema vascular o también se puede hacer un cocultivo de los organoides con el sistema inmunitario en función de lo que se quiera estudiar”, explica Encabo. “Es una técnica que está cada vez más avanzada, pero aún falta mucho porque no tenemos representados todos los tipos celulares del tejido. Además, también se necesita hacer el modelo más complejo, pasando de un organoide al organismo más completo”, destaca.
Futuro de los organoides
Uno de los focos en el que está puesta la investigación médica es la medicina personalizada y el uso de organoides también.“Se está empezando a aplicar organoides en medicina personalizada. Por ejemplo, en el caso del cáncer habría que coger una muestra de la biopsia del tumor de cada paciente y generar un organoide específico a partir de ella”, apunta Encabo. En este caso, se podrían probar diferentes agentes de quimioterapia y comprobar “con bastante exactitud”, tal y como apunta la experta, cómo influirían en el paciente y cuál sería más efectivo para eliminar el tumor.
En el Biobanco de Aragón han podido desarrollar diferentes tipos de organoides, tanto de tejido sano como tumoral de riñón, de colón, de mama y del sistema nervioso central. Pero, además de esto, en la actualidad no sólo trabajan en su desarrollo, sino también en la caracterización de estos tejidos.
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