Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son un grupo de trastornos crónicos que inflaman diferentes partes del tracto digestivo. Las dos formas principales de EII son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Ambas condiciones comparten características similares, pero afectan a diferentes partes del intestino y, por ende, sus manifestaciones clínicas y tratamiento son diversos. En esta línea, los nuevos tratamientos e innovaciones médicas están mejoran significativamente la calidad de vida de estos pacientes.
Ana Gutiérrez Casbas, jefa de Sección del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital General Universitario Dr. Balmis y presidenta del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU), explica a Gaceta Médica hacía donde se dirigen las investigaciones en esta área. “En los últimos cinco años hemos asistido a la aparición de nuevos mecanismos de acción efectivos en enfermedad de Crohn y en colitis ulcerosa como son la inhibición selectiva IL-23, la modulación de los receptores 1 de la esfingosina fosfato, y los inhibidores JAK tanto selectivos 1 como panJAK 1-3”, señala la especialista, que también añade que “existen otros fármacos basados en otros mecanismos de acción como puede ser el antiTL1A o el Obefazimod que modulan los mRNA”.
Terapias celulares y biológicas
Las terapias celulares y la genómica son áreas avanzadas de la biomedicina que están revolucionando el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales (EII).
Tal y como señala Gutiérrez, “la terapia celular durante años ha constituido un enfoque prometedor para abordar necesidades médicas no cubiertas en pacientes con EII, principalmente enfermedad de Crohn”. No obstante, destaca que, un reciente estudio publicado este año arrojó resultados negativos, ya que “aunque el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con un régimen inmune ablativo de intensidad reducida disminuyó la actividad endoscópica de la enfermedad, los efectos adversos significativos hacen que este régimen no sea adecuado para el uso clínico futuro en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria”.
Por otro lado, respecto al uso de células madre para el tratamiento de la enfermedad de Crohn perianal refractaria, darvadstrocel está aprobado en la Unión Europea, Israel, Suiza, Serbia, Reino Unido y Japón, sobre la base de los datos positivos del estudio ADMIRE-CD. Sin embargo, la especialista puntualiza que “recientemente se han comunicado los resultados del estudio ADMIRE-CD II, que evalúa la eficacia y seguridad de Alofisel (darvadstrocel) para el tratamiento de las fístulas perianales complejas de Crohn, no alcanzando su objetivo primario de remisión combinada a las 24 semanas”.
En otra línea, los fármacos biológicas sí han mostrado resultados prometedores para el tratamiento de estas enfermedades. “Respecto a los fármacos biológicos, recientemente se han comercializado nuevas galénicas de fármacos previamente disponibles como puede ser el infliximab o el vedolizumab”, indica Gutiérrez. “Por otra parte, los antagonistas selectivos de IL23 que bloquean específicamente la subunidad 19 se han desarrollado en los últimos años, habiéndose aprobado recientemente risankizumab para enfermedad de Crohn y encontrándose en estudio en colitis ulcerosa”, añade. Otro anti-IL23 en desarrollo con estudios en fase 3 es guselkumab, para ambas patologías.
Genómica y biomarcadores
Las tecnologías genómicas aportan información sobre la compleja base genética de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) poligénica, así como de la EII asociada a la enfermedad mendeliana. En este sentido, Gutiérrez señala que “los avances en genómica clínica diagnóstica se complementan cada vez más con terapias específicas de vías que pretenden corregir las consecuencias de los defectos genéticos. Esto pone de relieve el excepcional potencial de la medicina de precisión personalizada”.
“Los avances en genómica clínica diagnóstica se complementan cada vez más con terapias específicas de vías que pretenden corregir las consecuencias de los defectos genéticos. Esto pone de relieve el potencial de la medicina de precisión personalizada”
No obstante, la EII es un ejemplo desafiante para la medicina genómica, remarca la experta. Esto se debe a que la fracción total de pacientes con defectos mendelianos es baja, el número de genes candidatos potenciales es alto y la evidencia intervencionista aún está emergiendo.
Asimismo, la detección de biomarcadores diagnósticos y pronósticos de estas patología también presenta dificultades. “Hasta la fecha sólo se ha desarrollado un análisis de sangre de pronóstico validado basado en una firma de expresión génica de células T CD8 + en pacientes con EII recién diagnosticados y que no han recibido tratamiento”, explica la especialista. “Por otra parte, las variantes en HLA-DQA1∗05 se asocian con un mayor riesgo de inmunogenicidad y pérdida secundaria de respuesta en pacientes con EII tratados con antagonistas del TNF-α. Sin embargo, el valor predictivo positivo y negativo es moderado, y las decisiones sobre el uso concomitante de IMM para prevenir la inmunogenicidad deben individualizarse en función de todos los factores que influyen en el aclaramiento del fármaco”, recalca Gutiérrez.
Relación microbioma y EII
Un gran número de estudios han investigado la relación entre los factores genéticos relacionados con la susceptibilidad a la EII y la microbiota intestinal de los pacientes mediante secuenciación de alto rendimiento. De acuerdo con la especialista, “se considera que la EII es el resultado de la interacción entre el huésped y los microorganismos, incluidos los factores microbianos intestinales, la respuesta inmunitaria anormal y una barrera dañada de la mucosa intestinal. El desequilibrio de la homeostasis microbiana conduce a la colonización e invasión de patógenos oportunistas en el intestino, lo que aumenta el riesgo de la respuesta inmunitaria del huésped y favorece el desarrollo de estas patologías”.
En esta línea, se están abordando diversas estrategias que exploran la capacidad de modificar el microbioma como tratamiento para las EII. “Algunas modificaciones ambientales mediante terapias alternativas, como el trasplante de microbiota fecal (TFM), la dieta y los suplementos dietéticos con prebióticos, probióticos y simbióticos, han mostrado posibles efectos protectores al revertir la disbiosis de la microbiota o al promover directamente los microbios beneficiosos, junto con efectos adversos mínimos a largo plazo”, asegura Gutiérrez.
Ensayos clínicos prometedores
Además de en los propios tratamientos, los ensayos clínicos relacionados con estas patologías también están experimentando un cambio de paradigma. “Los nuevos ensayos clínicos incluyen el punto de vista del paciente mediante la inclusión de PRO (patient reported outcomes), objetivos combinados clínicos y endoscópicos, objetivos más exigentes como la curación histológica, nuevos objetivos no incluidos en los índices clásicos como la urgencia defecatoria o la fatiga y diseños clásicos que se recuperan como el treat through, que no selecciona solo a los pacientes respondedores tras la fase de inducción”, destaca Gutiérrez.
Además, en la actualidad hay ensayos que presentan un potencial muy prometedor como aquellos que se están realizando sobre guselkumab y que han sido presentados en DDW 2024. Estos muestran resultados muy prometedores tanto en enfermedad de Crohn como en colitis ulcerosa. “Estos estudios se denominan QUASAR y GALAXI y muestran resultados muy beneficiosos tantos en los objetivos clínicos como en los endoscópicos”, concluye la experta.
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