Nivolumab alcanza una SG de 25 meses en carcinoma renal de células claras

Tras los datos de eficacia presentados en melanoma y en varios subtipos de cáncer de pulmón, la inmunoterapia, esta vez en cáncer renal de células claras, ha vuelto a ser la protagonista del Congreso Europeo del Cáncer (ECC 2015), celebrado entre el 25 y el 29 de septiembre en Viena. Presentado en la sesión presidencial y publicado de forma simultánea en el New England Journal of Medicine (NEJM) , el estudio en fase III CheckMate-025 ha demostrado una mediana de supervivencia global (SG) de 25 meses en aquellos pacientes tratados con el inhibidor de PD-1 nivolumab (BMS), frente a los 19,6 meses obtenidos en los pacientes en tratamiento con everolimus (Novartis), actualmente indicado en segunda línea.

Como explica Daniel Castellano, del Servicio de Oncología Médica del 12 de Octubre, la indicación en primera línea de tratamiento para este tumor es sunitinib o pazopanib, ambos inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). En segunda línea, es posible utilizar axitinib, otro TKI, o el inhibidor de mTOR everolimus. Pero, una vez superadas estas dos líneas de tratamiento, no existían hasta ahora fármacos “capaces de mejorar los datos de eficacia en estos pacientes”, subraya Castellanos, quien espera que la aprobación para su uso en segunda o tercera línea de tratamiento en cáncer renal avanzado llegue rápido, dados los buenos resultados.

Además del objetivo primario del estudio, la SG, los datos también han sido satisfactorios en los endpoints secundarios, ya que la tasa de respuesta objetiva se situó en el 25 por ciento en los pacientes tratados con nivolumab, frente al 5,4 por ciento en los pacientes tratados con everolimus. Otro de los objetivos secundarios, la seguridad, también se cumplió, ya que solo un 19 por ciento de los pacientes en tratamiento con nivolumab sufrió efectos adversos graves, de grado 3 o 4, frente al 37 por ciento de pacientes que los experimentaron con la administración de everolimus.

Cáncer de pulmón no microcítico

Estos no son los únicos datos positivos que se han presentado en el ECC con este fármaco. Publicado también simultáneamente en NEJM, el seguimiento a tres meses más del ensayo CheckMate-057, de comparación del tratamiento con nivolumab frente a docetaxel (DTX) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) de histología no escamosa, confirma los datos ya presentados en ASCO en mayo de este año. Además de mantener una reducción en el riesgo de muerte del 28 por ciento, la diferencia en SG observada a los doce meses —el 51 por ciento de los pacientes en tratamiento con nivolumab seguían vivos, frente al 39 por ciento de los tratados con DTX— se sigue manteniendo a los 18 meses —39 por ciento con nivolumab y 23 por ciento con DTX—.

También en CPNM se han presentado datos con durvalumab (AstraZeneca), un inhibidor de PD-L1 que ha demostrado tasas de respuesta del 16 por ciento en pacientes refractarios a otros tratamientos anteriores. Pero lo importante del estudio 1108, cuyos principales datos ya se presentaron en ASCO, es que “los pacientes con expresión de la diana terapéutica PD-L1 en el tumor tienen una tasa de remisión mayor, del 27 por ciento, que aquellos que no tienen expresión de PD-L1 cuantificable por técnicas de inmunohistoquímica, cuyas tasas de respuesta son del 5 por ciento”, apunta Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del 12 de Octubre.

Unas tasas de respuesta que llegaban al 33 por ciento si ese paciente tenía niveles aumentados de expresión del gen interferón gamma e incluso al 46 por ciento si el paciente era además PD-L1 positivo. Aunque pendientes todavía de validación, Paz-Ares señala la importancia de estos resultados, ya que apuntan a la posibilidad de que estos dos marcadores puedan en el futuro ser capaces de predecir qué pacientes se van a beneficar más de estos tratamientos. De momento, ya hay en marcha ensayos clínicos en fase III que buscan validar estos datos en fase I/II, obtenidos con una muestra de 228 pacientes con CPNM.

Más preliminares aún son los resultados de una colección de 120 muestras de tejido tumoral que parecen indicar que PD-L2 no solo se expresa en células de origen hematopoyético, sino que existe “expresión detectable de PD-L2 en las propias células tumorales, en un porcentaje variable entre el 10 y el 40 por ciento de los casos”, subraya Ignacio Melero, investigador del Departamento de Oncología Médica de la Clínica Universidad de Navarra. Aunque todavía hay “muchas dudas al respecto”, enfatiza este científico, son datos “muy sugerentes” porque indican que PD-L2, al unirse a PD-1, podría estar transmitiendo y/o ejecutando funciones similares a las de PD-L1. “La idea, si esto se confirma, es que probablemente es una mejor idea bloquear PD-1 que PD-L1, ya que el bloqueo de PD-L1 podría estar dejando libre a PD-L2 para interactuar con PD-1”, explica Melero. Al mismo tiempo, PD-L2 se perfila como una potencial diana terapéutica. En ensayos clínicos, se ha observado además que la tasa de respuesta objetiva al inhibidor de PD-1 pembrolizumab (MSD) es superior cuando existe la coexpresión de PD-L1 y PD-L2.

Asimismo, existen ensayos en fases clínicas iniciales e incluso preclínicas tanto con nuevas moléculas como con combinaciones no solo de anti-PD-L1 y anti-CTLA-4, sino también de estas moléculas con inhibidores de OX40 o IDO.

Pero el problema es, como señala Paz-Ares, que “en ciencia, cada vez que respondes a una pregunta, a la vez haces emerger diez nuevas preguntas”. Así, por ejemplo, aún es necesario validar biomarcadores que efectivamente sean capaces de seleccionar a los pacientes que más se pueden beneficiar de estos tratamientos, además de definir cuál es exactamente el punto de corte que clasifica a los pacientes como PD-L1 positivos o PD-L1 negativos. Otro punto importante es averiguar qué se está midiendo exactamente, si la expresión de estos ligandos solo en las células tumorales o también en las células inmunes que inflitran el tejido circundante. Toda una serie de preguntas a las que ya están intentado contestar los investigadores desde diversas iniciativas, como por ejemplo la de la IASCL, que está intentado esta estandarización en cáncer de pulmón.