“La regulació de Notch és essencial per a la reparació de danys musculars”

En la XIII edició dels Premis Fundació de Recerca HM Hospitals, el Premi Juan Letona en Recerca en Medicina Traslacional, dotat amb 6.000 euros, va recaure en la investigadora Emilia Servián Molina, de la Universitat de Sevilla, per un treball en el qual s’aborda una distròfia muscular considerada una nova malaltia rara.

L’article, publicat a l’octubre de l’any 2016 en la revista EMBO Molecular Medicine, sota el títol ‘A POGLUT1 mutation causis a muscular dystrophy with reduced Notch signaling and satellite cell loss’, obre una nova via per al diagnòstic d’aquesta patologia i el desenvolupament de tractaments que eliminin, o almenys redueixin, la simptomatologia.

Pregunta. Quin paper juga la proteïna POGLUT1?

Resposta. POGLUT1 és un enzim que afegeix glucosa a diferents proteïnes, entre elles als receptors Notch. Quan Notch està glicosilat s’activa, per tant, l’activitat enzimàtica de POGLUT1 és essencial per a l’activitat de Notch. La ruta de senyalització de Notch és molt important en els processos regeneratius del múscul, mantenint un nombre adequat de cèl·lules mare i evitant la diferenciació prematura. Les cèl·lules mare específiques del múscul, que també reben el nom de “cèl·lules satèl·lit”, són les que principalment contribueixen al creixement i reparació del múscul esquelètic.

Les reserves d’SC es mantenen en el múscul sa a través de divisions cel·lulars asimètriques, que donen lloc tant a SC auto-renovable com a progenitors miogènics que es diferencien. En aquest procés, la via de senyalització de Notch juga un paper crític, a causa que es requereix un balanç entre l’activació-inactivació dels receptors Notch per a l’activació de les cèl·lules satèl·lits, el manteniment de les cèl·lules satèl·lits i la diferenciació miogènica.

La regeneració muscular no només ocorre després d’una lesió muscular en patir un accident, sinó que també està present per fer front a les microtrencaments originats per l’activitat quotidiana muscular. Per tant, la regulació de Notch sobre les cèl·lules satèl·lits és essencial per a la reparació d’aquests danys musculars, mantenint al múscul en bones condicions de salut.

P. Quines implicacions té la mutació que han descobert?

R. El nostre grup ha identificat una mutació homocigota en el gen POGLUT1 com a nou responsable de distròfia muscular en humans. La nova variant afecta al lloc catalític de l’enzim POGLUT1 afectant la seva activitat catalítica. Aquesta activitat catalítica aberrant condueix a una reducció de l’activitat de Notch amb un esgotament de les reserves de cèl·lules satèl·lits, donant lloc a una regeneració muscular defectuosa originant distròfia muscular.

P. Com han arribat a aquesta troballa?

R. El nostre equip investigador consta d’un grup multidisciplinari que engloba clínics, patòlegs i bàsics i pertanyem a la Unitat de Malalties Neuromusculars de l’hospital Virgen del Rocío. La investigadora principal del nostre grup, Carmen Paradas López, és neuròloga i portava anys estudiant a una família amb pares sans i quatre fills amb una distròfia muscular desconeguda i un fill més no afecte. El fenotip clínic era superponible en tots els pacients, amb un inici en la segona dècada de la vida, mostrant feblesa de cintures escapular i pelviana, escàpula alada, i pèrdua de la deambulación en la quarta dècada de la vida, quedant confinats a cadira de rodes. Les troballes en ressonància magnètica muscular (MRI) van mostrar unes característiques molt especials, no descrites fins ara en cap altre tipus de distròfia muscular.

Mitjançant seqüenciació massiva d’última generació es va descobrir la variant en el gen POGLUT1, un gen nou en les malalties musculars humanes. Els resultats clínics amb la descripció d’un nou fenotip de distròfia muscular juntament amb els resultats experimentals van demostrar la patogenicitat de la nova variant descrita en el gen POGLUT1.

P. Què pot suposar de cara al futur el tractament d’aquests tipus de pacients?

R. El fet d’eliminar la incertesa en el pacient sobre què li passa i el perquè està malalt genera un benestar en el propi pacient. La identificació del gen POGLUT1 responsable d’un nou tipus de distròfia muscular ens permetrà diagnosticar a altres pacients amb la mateixa malaltia. Aprofundint en els mecanismes moleculars d’aquesta malaltia, pretenem trobar possibles teràpies que eliminin, o almenys redueixin, la simptomatologia d’aquesta distròfia.

P. Quines línies de treball seguiran amb l’ajuda que han rebut de la Fundació HM Hospitals?

R. La nostra idea és aprofundir en la patogenicitat d’aquesta mutació mitjançant l’ús d’un model de ratolí portador de la mutació humana. Amb aquest model murí, estudiarem la forma d’eliminar el fenotip associat a la mutació mitjançant tractaments que potenciïn l’activació de Notch, i que puguin contribuir al desenvolupament de teràpies que substitueixin la funció defectiva del gen en l’humà. Estem buscant finançament que ens permeti prosseguir amb aquest nou projecte. Aquest premi de la fundació HM Hospitals serà una petita ajuda per dur a terme aquest propòsit.

P. Aquest premi valora les iniciatives per potenciar la recerca traslacional, creu que aquest tipus de recerca encara és una assignatura pendent al nostre país?

R. Absolutament, i tant que sí. Pel que fa a la recerca traslacional i a la recerca en general. Espanya no gestiona bé el R+D+I. Països com Alemanya, Dinamarca, Regne Unit, Estats Units… inverteixen en recerca no perquè són més rics. Són més rics perquè inverteixen en recerca. Aquest concepte que és tant important no s’entén a Espanya, solament es veu que la recerca no genera beneficis a curt termini i això ens impedeix avançar al ritme dels països desenvolupats.

P. Quines altres repercussions pot tenir el seu descobriment?

R. Qualsevol possible tractament en el qual s’incrementi la senyalització de Notch podria rescatar el fenotip de qualsevol distròfia muscular en la qual s’afecta la reserva de cèl·lules mares.