Analia Bortolozzi, Lluis Miquel-Rio y Rubén Pavia-Collado, autores principales del trabajo.
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El equipo liderado por Analia Bortolozzi, del grupo Neurofarmacología de sistemas del IIBB-CSIC-IDIBAPS, ha iniciado los ensayos pre-clínicos de un nuevo tratamiento para la enfermedad de Parkinson. Los resultados preliminares son prometedores y podrían abrir el camino a nuevas terapias que permitan retrasar el desarrollo de la enfermedad.

El proyecto se basa en una nueva molécula de oligonucléotidos diseñada por los propios investigadores para reducir la síntesis y evitar la acumulación de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales del párkinson. El trabajo se publica en la revista EBioMedicine, de The Lancet.

Reducir la alfa-sinucleína en su justa medida

Hace tiempo que se conoce que el aumento de la expressión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy,  es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que en último término lleva a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. En consecuencia, en los últimos años muchos tratamientos en investigación van dirigidos a reducir esa sobreexpresión de alfa-sinucleína utilizando oligonucleótidos.

“El problema es que si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos, justo lo contrario de lo que se espera”, aclara Bortolozzi. Es lo que sucede con algunos oligonucleótidos que se han puesto a prueba. El exceso de alfa-sinucleína está asociado al desarrollo de párkinson, pero su excesivo defecto también conlleva a una pérdida de su función, ya que esta proteína controla el proceso normal de la neurotransmisión, que es necesaria para cualquier actividad: el movimiento, la memoria, el aprendizaje o las emociones.

El equipo de investigación, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, han sintetizado una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina. Esta última es una molécula pequeña que tiene una gran afinidad por un transportador de membrana que se localiza de manera selectiva en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa especifícamente en estas neuronas.

Modelo animal

El equipo ha evaluado la eficacia del nuevo tratamiento sobre un modelo de ratón modificado genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra sintomatología de párkinson. Este modelo ha sido desarrollado por los mismos investigadores, con el apoyo de la Fundación Michael J. Fox.

Tras cuatro semanas de administrar la molécula por vía intracerebroventricular o por vía intranasal, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal y el estriado, conduciendo a la recuperación de la transmisión normal de dopamina.

Ello alivia los déficits en la función de la dopamina asociada a la patología de alfa-sinucleína que se dan en las primera fases de la enfermedad, aun cuando no existe pérdida de las neuronas.

Resultados iniciales positivos

Los resultados positivos animaron al equipo a evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana. Para ello establecieron una colaboración con el doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universidad de Chicago, donde probaron la molécula en monos Rhesus sp. ancianos que muestran acumulación de alfa-sinucleína. “Los resultados son muy alentadores ya que solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad”, afirma Rubén Pavia-Collado, segundo autor del trabajo.

Los próximos pasos de la investigación son optimizar la molécula para aumentar la potencia y duración del efecto después de la administración intranasal. Se trataría, explican los científicos, de dar esta molécula de forma transitoria el tiempo suficiente para reducir la síntesis de alfa-sinucleína, y luego administrarla en combinación con otros tratamientos.

Estrategia de intervención temprana

Para enfermedades como el párkison, la acumulación de la proteína alfa-sinucleína puede darse durante décadas antes de que los síntomas de la enfermedad se hagan visibles. Este nuevo tratamiento con oligonucleótido, destacan los investigadores, ofrece una estrategia de intervención temprana para retrasar la progresión del párkinson. Podría aplicarse en conjunto con los ensayos de inmunoterapia actuales dirigidos a eliminar el exceso de la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

En el estudio también han participado científicos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona) y la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).


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