Un grupo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto UAM-CSIC, ha conseguido demostrar en modelos de ratón la utilidad de los virus oncolíticos, o virus anti-cáncer, capaces de infectar y destruir células madre malignas de tumores cerebrales humanos.
La investigación que fue llevaba a cabo por el grupo de José María Almendral, Jon Gil-Ranedo y Carlos Gallego-García del CBMSO, demuestra el potencial terapéutico que tiene un parvovirus de ratón para infectar y destruir células madre de glioblastoma humano, el tumor cerebral más agresivo.
Gaceta Médica ha podido entrevistar en exclusiva a José María Almendral, Catedrático de Microbiología en la Universidad Autónoma de Madrid y miembro del grupo de esta importante investigación.
Almendral explica que en el estudio han demostrado el potencial de un virus de ratón, el parvovirus Minute Virus of Mice (MVM), para destruir células madre del tumor cerebral maligno humano más agresivo y frecuente, el glioblastoma multiforme. Este tipo de tumor es devastador, actualmente incurable y con una esperanza de vida de entre 12 y 15 meses, por lo que según subraya, “urge desarrollar nuevas terapias contra él.”
Metodología
Los investigadores aislaron células madre de glioblastoma a partir de pacientes, las cultivaron como neuroesferas con medios muy selectivos para evitar su diferenciación, y las implantaron en el cerebro de roedores para inducir estos tumores humanos.
“Este modelo preclínico permite recrear de forma fiel la heterogeneidad de los tumores originales, por lo que son clínicamente más relevantes que los modelos tradicionales. De hecho, la histología de los tumores inducidos al trasplantar estas células madre tumorales en el cerebro de animales de experimentación es indistinguible de la del paciente original, lo que les hace ideales para ensayar terapias”, ha explicado.
Posteriormente utilizaron el virus MVM para infectar tanto las neuroesferas como los roedores implantados, y analizaron cuidadosamente por técnicas bioquímicas y genéticas la multiplicación del virus, así como la respuesta de los tumores.
“Así, hemos podido demostrar que el virus MVM dirige su acción tóxica exclusivamente contra las células del cáncer que tienen alteradas respuestas inmunes innatas y el regulador central p53, de forma específica para cada paciente. Las neuroesferas son destruidas por el virus y los tumores cerebrales humanos se inhiben por el virus, alargando la vida de los animales”
José María Almendral, Catedrático de Microbiología en la Universidad Autónoma de Madrid
Según explica el catedrático de microbiología, este estudio abre esperanzas hacia una nueva medicina personalizada basada en combinaciones de virus bioseguros capaces de eliminar las células tumorales portadoras de mutaciones específicas para cada paciente. Y añade que la terapia es “especialmente prometedora” al estar diseñada y ser efectiva contra las células madre tumorales, que son resistentes a los fármacos convencionales y consideradas las responsables de originar y mantener los tumores, así como de causar las recidivas tras los tratamientos.
“El virus de ratón MVM utilizado en nuestro estudio ha demostrado durante años ser bioseguro, y en nuestro trabajo exponemos que es capaz de eliminar eficazmente y de forma específica las células tumorales. Asimismo, intentando mimetizar la realidad clínica de este tipo de tumores, a diferencia de otros estudios, nosotros hemos ensayado la terapia en estadios muy avanzados de la enfermedad modelada en ratón, consiguiendo aun así beneficios terapéuticos muy significativos”, ha indicado.
Además, Almendral explica que cuando se habla de bioseguridad y de medicina molecular personalizada se refieren a que en esta terapia con el virus MVM la eficacia de la acción tóxica del virus contra las células malignas depende de las mutaciones específicas en p53 del tumor en cada paciente. Sin estas mutaciones ni alteraciones en p53 el virus no tiene efectos tóxicos.
Ensayo clínico
Pasar de ensayos con animales a ensayos clínicos es uno de los objetivos del grupo de investigación para así comprobar si la eficiencia terapéutica de su sistema realmente mejora los métodos convencionales.
Pero como suele suceder en ciencia, José María Almendral, confiesa que las perspectivas dependen de la financiación que puedan atraer.
“Por ahora hemos conseguido finalizar el estudio preclínico, recientemente publicado en la revista Cell Reports. Si conseguimos la financiación necesaria, nuestra ilusión es iniciar un ensayo clínico para probar su utilidad terapéutica y poner a disposición de la comunidad médica una nueva herramienta con la que luchar contra esta terrible enfermedad”
José María Almendral, Catedrático de Microbiología en la Universidad Autónoma de Madrid
Otros virus oncolíticos
La viroterapia oncolítica se conoce desde hace aproximadamente un siglo, pero se ha desarrollado de forma significativa en las últimas décadas gracias al avance en el conocimiento de la biología. José María Almendral destaca que actualmente hay dos virus oncolíticos licenciados para su uso en clínica, un Adenovirus contra el cáncer de cabeza y cuello en China, y un Herpesvirus contra melanoma avanzado en occidente.
Aun así, existen muchos otros trabajos que describen el uso de virus oncolíticos (que incluyen miembros de otras familias de virus como paramixovirus, parvovirus, picornavirus, poxvirus, reovirus y rhabdovirus) en ensayos clínicos y en el laboratorio, pero los beneficios terapéuticos son marginales o inexistentes. Además, hace hincapié en que en muy pocos casos se ha demostrado con modelos preclínicos alguna eficiencia terapéutica específica contra células madre tumorales, por lo que se requieren investigaciones adicionales para demostrar su especificidad y bioseguridad.
Retos
El investigador del CBMSO ha hablado también de la exigencia que ha supuesto la labor realizada en este estudio de varios años de dedicación.
“En muchas etapas tuvimos que superar retos, por ejemplo, obtener células madre en cultivos de pacientes de glioblastoma, poner a punto métodos de infección y detección de productos virales en estas células, implantar los tumores humanos en unas coordenadas en los cerebros de ratón, o analizar la genética del marcador tumoral p53 en las células madre infectadas.”
Además, el grupo de investigación tiene por delante retos que esperan alcanzar, como el de ensayar la eficacia de la viroterapia oncolítica en combinación con otras terapias. “Pretendemos incrementar el efecto de la terapia del parvovirus MVM combinándolo con fármacos aprobados para el tratamiento de tumores cerebrales”.
Por último, tienen abierta una vía de investigación para aumentar la capacidad de eliminar células tumorales por modificación genética de este virus, manteniendo la bioseguridad. “Gracias a que, después de décadas de investigación en nuestro laboratorio, conocemos las bases moleculares de las interacciones del parvovirus MVM con las células tumorales, podremos abordar estos retos a corto plazo”, ha concluido Almendral.
