Un equipo del grupo de Fisiopatología Renal del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado factores genéticos que influyen en la evolución de la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HFHNC), una enfermedad renal ultra rara.
El estudio ha detectado variantes genéticas asociadas a una progresión más rápida hacia la insuficiencia renal, lo que podría explicar por qué algunos pacientes presentan una evolución clínica más grave. Estos hallazgos aportan nueva información sobre los mecanismos biológicos de la enfermedad y abren la puerta a futuras investigaciones para el desarrollo de posibles tratamientos, ya que actualmente no existe una terapia específica para esta patología.
El estudio, recientemente publicado en la revista PLOS Genetics, se ha realizado en colaboración con el Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, liderado por la Dra. Gema Ariceta, la Unidad de Estadística y Bioinformática del VHIR y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). La investigación ha contado con el apoyo financiero de la asociación de pacientes Hipofam y del Instituto de Salud Carlos III.
Enfermedad sin tratamiento curativo
La hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HFHNC) es una enfermedad renal extremadamente rara, con una incidencia estimada de un caso por cada millón de personas. Está causada por mutaciones en los genes CLDN19 o CLDN16, que codifican para las proteínas Claudina 19 y Claudina 16, esenciales para el correcto funcionamiento del riñón. En el contexto nacional, la mutación más frecuente se localiza en el gen CLDN19.
La enfermedad tiene un alto impacto en la calidad de vida de los pacientes, ya que en muchos casos progresa hacia una insuficiencia renal crónica durante la infancia o la adolescencia. Actualmente no existe un tratamiento curativo y las opciones disponibles se centran en medidas de apoyo, como las restricciones dietéticas.
El trasplante renal sigue siendo, en la mayoría de los casos, la única alternativa terapéutica cuando la función renal se ve gravemente comprometida.
La evolución de la enfermedad no es uniforme entre todos los pacientes, incluso entre hermanos: mientras que algunos necesitan un trasplante antes de los 10 años, otros conservan la función renal hasta la edad adulta. «La gran variabilidad en la evolución de los pacientes nos hacía pensar que había factores genéticos más allá de la mutación principal que podían influir en la progresión de la enfermedad», explicó Cristina Martínez, investigadora principal del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR.
Un estudio con toda la población española afectada
Con el objetivo de entender mejor la variabilidad en la evolución de la HFHNC, el equipo del VHIR analizó a los 45 pacientes diagnosticados con esta enfermedad en España, lo que representa la totalidad de los casos conocidos en el país.
Los investigadores clasificaron a los pacientes en función de la velocidad con la que progresaba la enfermedad y realizaron un análisis genético individual mediante la técnica de secuenciación del exoma completo (WES, por sus siglas en inglés). Este estudio se complementó con la comparación de los resultados obtenidos con bases de datos genéticas públicas de la población general.
El análisis permitió identificar variantes genéticas presentes únicamente en los pacientes cuya enfermedad avanzaba con mayor rapidez. Este hallazgo refuerza la hipótesis de que dichas variantes, aunque no causan la enfermedad por sí solas, pueden influir en su progresión cuando se combinan con mutaciones en los genes CLDN19 o CLDN16. Estos resultados aportan una nueva perspectiva sobre los factores genéticos que modulan la evolución de esta patología.
«Es el primer estudio que identifica genes modificadores en esta enfermedad, y esto nos permite entender mejor por qué algunos pacientes progresan más rápido que otros», destacan Mònica Vall, quien realizó la tesis doctoral que ha dado lugar a estos resultados en el VHIR, y Julieta Torchia, investigadora predoctoral del grupo que ha continuado este proyecto.
Entre las variantes identificadas, destaca una en el gen NFU1, implicado en el funcionamiento de las mitocondrias, responsables de la producción de energía en las células.
«Sabemos que las células del riñón requieren mucha energía para llevar a cabo su función de filtrado de la sangre, y cualquier variante que altere su funcionamiento puede empeorar la progresión de la enfermedad, de hecho, mutaciones patogénicas en NFU1 causan otra enfermedad minoritaria que afecta a varios órganos, entre ellos el riñón», explica Anna Meseguer, jefa del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR. «En enfermedades tan minoritarias como la HFHNC, es difícil obtener datos estadísticos concluyentes en este tipo de estudios y, por lo tanto, es clave para nosotros encontrar el sentido biológico de las variantes que identificamos».
Nuevas variantes para entender esta enfermedad
Con el objetivo de confirmar estos resultados y entender mejor el impacto de estas variantes genéticas, el equipo del VHIR ha puesto en marcha un nuevo proyecto basado en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). «Estas células, obtenidas de pacientes con HFHNC, permiten generar modelos celulares y organoides que reproducen fielmente las condiciones de los riñones afectados”, explicó Gerard Cantero, investigador principal del grupo.
Además, mediante técnicas de edición genética como CRISPR/Cas9, el equipo podrá introducir o corregir estas variantes en cultivos celulares para analizar sus efectos. “Con estos trabajos contribuiremos a descifrar mecanismos moleculares clave y a encontrar dianas terapéuticas que abran nuevas vías para el desarrollo de tratamientos hasta ahora inexistentes para frenar la HFHNC”, concluyó Martínez.
