Un reciente estudio, publicado en Journal for Immunotherapy of Cancer, expone el desarrollo de una vacuna terapéutica contra el cáncer diseñada a partir del estudio de las arquitecturas de los antígenos. Esta vacuna tiene el potencial de impulsar la respuesta de los tumores a las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario, mejorando su eficacia en el tratamiento oncológico.
La heterogeneidad intratumoral (ITH, por sus siglas en inglés) y la expresión de antígenos subclonales representan desafíos significativos para la inmunidad antitumoral, ya que están vinculadas a respuestas deficientes a la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB, por sus siglas en inglés) en pacientes con cáncer. Aunque se reconoce su impacto negativo en los resultados del tratamiento, los mecanismos subyacentes no se comprenden en profundidad, lo que dificulta el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para abordar tumores con alta ITH.
En este contexto, las terapias ICB han demostrado ser altamente efectivas contra ciertos tipos de cáncer al potenciar la capacidad del sistema inmunitario para identificar y atacar las células cancerosas que se camuflan como células sanas. Las células T, parte fundamental del sistema inmunitario, están diseñadas para detectar patógenos o células malignas a través de fragmentos de proteínas presentes en su superficie, conocidos como antígenos. Las células sanas no presentan estos antígenos específicos, lo que las protege de ser atacadas por el sistema inmunitario.
Sin embargo, incluso cuando las células tumorales exhiben antígenos asociados al cáncer, pueden evitar ser destruidas al expresar proteínas de puntos de control inmunitario, las cuales desactivan la acción de las células T. Las terapias ICB actúan bloqueando estas proteínas “inhibidoras”, permitiendo que las células T permanezcan activas y eliminen las células tumorales.
Distribución de antígenos
La distribución de los antígenos asociados al cáncer dentro de un tumor es un factor clave que determina su respuesta a las terapias ICB. Los tumores homogéneos, en los que la mayoría de las células presentan la misma señal de antígeno, responden bien a estas terapias, pero, la mayoría de los tumores presentan una gran heterogeneidad, caracterizada por subpoblaciones de células con diferentes antígenos, lo que dificulta su respuesta a los tratamientos ICB. Esta diversidad antigénica y la falta de comprensión de los mecanismos subyacentes han limitado los avances en el desarrollo de estrategias eficaces para tumores heterogéneos.
En este reciente estudio, los investigadores examinaron los patrones de expresión de antígenos y las respuestas de las células T asociadas, con el objetivo de entender por qué los tumores heterogéneos suelen responder mal a las terapias ICB. Esto les permitió identificar arquitecturas antigénicas específicas que influyen en la interacción entre el sistema inmunitario y los tumores. Basándose en estos hallazgos, desarrollaron una vacuna terapéutica basada en ARN que, cuando se combinó con terapias ICB, demostró ser eficaz para controlar tumores en modelos de cáncer de pulmón en ratones, abriendo nuevas posibilidades para mejorar el tratamiento de tumores con alta heterogeneidad intratumoral.
La vacuna terapéutica basada en ARN que, combinada con terapias ICB, demostró ser eficaz para controlar tumores en modelos de cáncer de pulmón en ratones.
Así, desarrollaron modelos murinos de cáncer de pulmón con patrones bien definidos de expresión de antígenos asociados al cáncer para investigar cómo estos influyen en la respuesta de las células T. Los modelos incluyeron tumores “clonales”, en los que todas las células expresaban el mismo antígeno, y tumores “subclonales”, que consistían en una mezcla heterogénea de subpoblaciones celulares con distintos antígenos. Además, se probaron diferentes combinaciones de antígenos con afinidades de unión altas y bajas al complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés).
Este trabajo mostró que la respuesta inmune depende de varios factores clave: la amplitud de la expresión de un antígeno en el tumor, la combinación de antígenos expresados simultáneamente y la fuerza relativa de unión de estos antígenos al MHC, junto con otras características específicas de las poblaciones celulares en el tumor. Estos hallazgos destacan la complejidad de las interacciones entre las células tumorales y el sistema inmunitario, subrayando la importancia de comprender estas dinámicas para optimizar las terapias inmunitarias.
Controlar el crecimiento del tumor
Los tumores clonales en los modelos murinos generaban una respuesta inmunitaria suficiente para controlar su crecimiento tras el tratamiento con terapias ICB, independientemente de si los antígenos eran débiles o fuertes, confirmó este estudio. Sin embargo, la fuerza relativa de los antígenos influyó en las dinámicas entre las células T. Estas interacciones estuvieron mediadas por células dendríticas de presentación cruzada, las cuáles están especializadas en el reconocimiento inmunológico, en los ganglios linfáticos que drenan el tumor.
Cuando se emparejaron antígenos de similar afinidad (dos débiles o dos fuertes), una de las poblaciones de células T disminuyó debido a la competencia. En cambio, al combinar un antígeno débil con uno fuerte la respuesta inmunitaria de las células T se intensificó gracias a un efecto sinérgico.
En los tumores subclonales, la competencia prevaleció sobre la sinergia debido a la diversidad de señales antigénicas entre las distintas subpoblaciones celulares. Aunque las terapias ICB lograban inicialmente controlar los tumores con subclones que expresaban antígenos fuertes, las partes del tumor que carecían de estos antígenos crecían con el tiempo. Esto les permitía evadir el sistema inmunitario y desarrollar resistencia al tratamiento, destacando los desafíos que plantea la heterogeneidad intratumoral para las inmunoterapias.
Desarrollo de la vacuna
Basándose en estos hallazgos, los investigadores desarrollaron una vacuna terapéutica basada en ARN diseñada para administrarse en combinación con terapias ICB con el objetivo de reforzar las respuestas inmunitarias suprimidas por las dinámicas impulsadas por los antígenos tumorales. De forma que los ensayos en modelos murinos mostraron que, independientemente de la afinidad de unión o las características del antígeno objetivo, la combinación de la vacuna con ICB logró controlar eficazmente los tumores. El factor decisivo fue la presencia generalizada del antígeno en las células tumorales, incluso cuando dicho antígeno estaba asociado con una respuesta inmunitaria débil.
Los patrones de arquitectura antigénica en los tumores se correlacionaron con las dinámicas de sinergia o competencia de las células T observadas en los modelos de ratón, prediciendo la capacidad de respuesta de los pacientes al tratamiento con ICB.
Además, el análisis de datos clínicos en diferentes tipos de tumores respaldó la eficacia de esta combinación en tumores altamente heterogéneos. Los patrones de arquitectura antigénica en los tumores se correlacionaron con las dinámicas de sinergia o competencia de las células T observadas en los modelos de ratón, prediciendo la capacidad de respuesta de los pacientes al tratamiento con ICB.
También te puede interesar…
