Investigadores del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto en modelos animales que niveles altos de la proteína URI protegen los daños intestinales producidos por la radiación en el tratamiento con radioterapia.
En torno a un 50 por ciento de los pacientes con tumores localizados en la cavidad gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de hígado, páncreas, colon, próstata) se tratan con esta terapia, que en las últimas décadas ha aumentado la supervivencia al cáncer. Sin embargo, la radioterapia intensiva no solo daña a las células tumorales, sino también a las células intestinales sanas, y puede desembocar en toxicidad en el intestino en un 60 por ciento de los pacientes sometidos a ella. Y aunque es reversible, el 10 por ciento de los pacientes desarrollan el síndrome gastrointestinal, una patología que se caracteriza por la muerte de las células intestinales.
Ahora, este grupo de investigadores, han podido comprobar en ratones que URI podría ser la clave para revolucionar la forma en la que el ser humano se enfrenta a grandes dosis de radiación, tanto en oncología como en otros ámbitos. “Hemos comprobado que en pacientes con bajos niveles de URI hace que aumente el daño en la proliferación del intestino debido a que son más sensibles a la radioterapia. Esto genera más efectos secundarios y la regeneración del intestino es mucho más problemática. Sin embargo, pacientes que tienen niveles altos de URI se encuentran protegidos contra los efectos secundarios de la radioterapia”, explica a GM Almudena Chaves-Pérez , investigadora del CNIO y primera autora del estudio.
Tres modelos de ratón
En investigaciones anteriores, el equipo ya había observado que niveles elevados de esta proteína tenían un efecto protector contra el daño del ADN en cultivos de células intestinales. En este nuevo proyecto crearon tres modelos de ratón modificados genéticamente: uno de ellos de control para rastrear dónde se expresa exactamente esta proteína en el intestino, otro con niveles altos de URI en este órgano y un tercero en el que eliminaron el gen para disminuir los niveles de URI en el epitelio intestinal.
Los ratones control revelaron que, para proteger y reparar este órgano, URI se expresa en una población específica de células madre durmientes localizadas en unas oquedades intestinales llamadas criptas de Lieberkühn. URI protege a estas células de la toxicidad inducida por niveles altos de radiación. Después de ser sometidos a radiación, los ratones diseñados para expresar altos niveles de URI sobrevivieron al síndrome gastrointestinal en un 100 por ciento de los casos, cuando, en condiciones normales, fallece hasta un 70 por ciento de ellos. En cambio, los ratones sin el gen fallecieron en su totalidad por el síndrome.
Oncogen c-MYC
Lo que diferencia a esta población específica de células madre de otras es que en estado normal (cuando fabrican URI) son quiescentes, es decir, no proliferan. Esto hace que no se vean sometidas a los daños causados por la radiación, que solo afectan a las células que proliferan. Por otro lado, cuando estas células madre no fabrican URI, se sobreactiva la expresión de c-MYC, un oncogen, lo que hace que proliferen y mueran debido a los daños causados por la radiación. Esto impide que el intestino se regenere, lo que hace que deje de ser funcional y el ratón fallezca.
Como posible tratamiento “la idea será aplicar inhibidores de c-MYC, que ya están en fase clínica para el tratamiento de tumores, y de esta manera se podría disminuir los niveles de proliferación de estas células durmientes”, afirma la investigadora quien subraya que la administración de esta terapia sería antes de recibir la radioterapia y después de la sesión. “De manera que estas células al no proliferar, estarían protegidas contra los efectos de la radioterapia”, añade.
El siguiente paso, según destaca Chaves-Pérez, es la aprobación para poder hacer ensayos clínicos. “Actualmente hay ensayos clínicos para el tratamiento de tumores pero para radioterapia no hay nada. También tendríamos que probar cuál sería el efecto que esto tendría en el tumor puesto que al inhibimos también proliferación en el tumor”, concluye la investigadora.
Aparte del ámbito oncológico, los investigadores del CNIO aseguran este descubrimiento podría ayudar a proteger al organismo de los efectos secundarios de altas dosis de radiaciones emitidas durante los accidentes y los ataques nucleares o la exposición a los rayos cósmicos que, a día de hoy, hace que sean inviables los viajes espaciales de larga duración.
Radioterapia
Los ratones diseñados para expresar altos niveles de URI sobrevivieron al síndrome gastrointestinal en un 100%
Oncogen
La aplicación de inhibidores de c-MYC, podría disminuir los niveles de proliferación de las células durmientes
