La aterosclerosis, una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, implica un crecimiento excesivo de las células musculares lisas vasculares en los vasos sanguíneos, lo que restringe el flujo sanguíneo y puede causar enfermedades cardiovasculares. En este contexto, investigadores de la Universidad Shinshu acaban de desarrollar un aptámero de ADN llamado iSN04 que actúa contra la proteína nucleolina de las células musculares lisas. Este aptámero antinucleolina ayuda a mantener las células musculares lisas en un estado diferenciado, lo que ofrece nuevas posibilidades de tratamiento de la aterosclerosis y otras enfermedades vasculares.
Las cardiopatías y los accidentes cerebrovasculares están aumentando en todo el mundo, y la aterosclerosis es una de las principales causas. La aterosclerosis consiste en la acumulación de placas (compuestas de grasa, colesterol, calcio y otras sustancias presentes en la sangre) en el interior de las arterias. Con el tiempo, esta acumulación puede provocar el endurecimiento y estrechamiento de las arterias, restringiendo el flujo sanguíneo. En particular, esta enfermedad afecta a las células musculares lisas vasculares (CMLV) de las paredes arteriales.
Estas células pueden alternar entre un estado contráctil (ideal para el funcionamiento de los vasos sanguíneos) y un estado proliferativo (capaz de contribuir a la formación de placas). Durante la aterosclerosis, el paso de un estado contráctil a otro proliferativo puede conducir a la inestabilidad y ruptura de la placa, lo que subraya la importancia de una estrategia terapéutica adecuada.
Los tratamientos tradicionales de la aterosclerosis suelen centrarse en reducir los niveles de colesterol y controlar factores de riesgo como la hipertensión arterial. Sin embargo, un nuevo planteamiento consiste en actuar directamente sobre las CMLV para estabilizar las placas y evitar su rotura. Esta innovadora estrategia ha llevado a investigadores de la Universidad de Shinshu (Japón) a desarrollar un nuevo fármaco de ácido nucleico denominado iSN04. El profesor asociado Tomohide Takaya, de la Facultad de Agricultura de la Universidad Shinshu, dirigió el estudio. Mana Miyoshi, afiliada al Departamento de Agricultura de la Facultad de Ciencias y Tecnología de la Universidad de Shinshu, contribuyó al estudio como primera autora. Sus hallazgos se publicaron en junio en el volumen 14 de la revista Biomolecules.
El iSN04 pertenece a un grupo de fármacos de ácido nucleico denominados aptámeros de ADN, moléculas cortas de ADN monocatenario capaces de unirse selectivamente a una diana específica de interés. El iSN04 interactúa con una proteína denominada nucleolina en las CMLV. La nucleolina interviene en la desdiferenciación (pérdida de la función especializada) y proliferación de las CMLV, contribuyendo a la formación de placas y a su inestabilidad. Al dirigirse a la nucleolina con iSN04, los investigadores pretendían mantener las CMLV en su estado contráctil, reduciendo así la formación de placas y favoreciendo su estabilidad.
Curiosamente, el mismo grupo de investigación sentó las bases del estudio actual mediante múltiples estudios previos. Takaya afirmó que “nuestro aptámero de ADN antinucleolina, iSN04, se identificó originalmente como inductor de la diferenciación del músculo esquelético en 2021. Posteriormente, descubrimos que iSN04 también promueve la diferenciación del músculo cardíaco en 2023. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que iSN04 podría promover la diferenciación del músculo liso”. Y añadió que “este estudio demostró que iSN04 induce efectivamente la diferenciación de las células musculares lisas vasculares, lo que resulta en la inhibición de la angiogénesis”.
El estudio demostró que iSN04 puede ayudar a mantener las CMLV en su estado contráctil y diferenciado. Los investigadores descubrieron que la iSN04 puede penetrar eficazmente en las CMLV sin necesidad de transportadores. Una vez dentro, el iSN04 redujo la proliferación de las CMV y aumentó los niveles de un marcador proteínico llamado α-actina muscular lisa, ayudando a las CMV a alcanzar un estado contráctil.
Otra preocupación de los investigadores era la angiogénesis dentro de las placas. La angiogénesis se refiere a la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de las placas, lo que puede provocar su inestabilidad y rotura. El estudio demostró que iSN04 podía inhibir la angiogénesis en un modelo experimental con anillos aórticos de ratón, lo que indica su potencial para estabilizar las placas. Miyoshi comentó que “dado que nuestro aptámero de ADN antinucleolina inhibe la angiogénesis induciendo la diferenciación de las VSMC, puede encontrar aplicaciones como fármaco de ácido nucleico para la angiogénesis patológica implicada en la aterosclerosis, el cáncer y la retinopatía”. El revolucionario desarrollo de iSN04 marca un nuevo y prometedor capítulo en la lucha contra la aterosclerosis, podría revolucionar su tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes en todo el mundo.
